Fase I studie naar het effect van nelfinavir in combinatie met temsirolimus als behandeling van patienten met vergevorderde maligniteit, inclusief tweedelijns behandeling van nierkanker.

De afgelopen jaren is veel vooruitgang geboekt in het ontrafelen van de
moleculaire achtergrond
van verschillende vormen van kanker. Dit heeft geleid tot de ontwikkeling van
de zogenaamde targeted therapieën, die specifiek ingrijpen op moleculen en
celaktivatie cascades die belangrijk zijn voor het ontstaan van kanker. Een van
de signaaltransductie pathways, die verstoord is in kanker, is de
phosphatidylinositol 3*-kinase (PI3K)/Akt/mTOR cascade. Deze cellsignalling
pathway is belangrijk voor celgroei en overleving. Bij het merendeel van de
verschillende vormen van kanker is deze pathway overaktief. Dit leidt tot
proliferatie en overleving van kanker cellen. Remming van deze pathway is
daarom een logische therapeutische strategie bij de behandeling van kanker.
Zowel temsirolus en nelfinavir zijn beide remmers van de PI3K /Akt/mTOR
cascade. De aktieve metaboliet van temsirolimus is sirolimus. Sirolimus remt
mTOR, wat tot gevolg heeft dat de cel in een G1 fase van de deling blijft
steken, wat leidt tot remming van tumorgroei. Daarnaast resulteert mTOR remming
in verminderde expressie van groeifactoren en daardoor tot verminderde
angiogenesis. Een ander antitumor effect van mTOR remming is het induceren van
apoptosis.
Remmers van mTOR hebben in bepaalde vormen van kanker bewezen antitumor effect,
zoals bij mantel cel lymfoom, endometrium carcinoom, en neuro-endocrine
tumoren. Echter een groot deel van de maligniteiten is resistent voor mTOR
remming door feedback PI3 kinase activatie, waardoor de PI3K /Akt/mTOR cascade
ongeremd blijft. Recente data suggereren dat dit tumor escape mechanisme kan
worden overwonnen door tegelijkertijd zowel mTOR als PI3kinase te remmen.
Nelfinavir is een middel dat al jaren gebruikt wordt bij de behandeling van HIV
als protease remmer. Uit recente data blijkt dat nelfinavir ook antitumor
effect heeft door PI3kinase remming via downregulatie van Akt, een eiwit
downstream van de PI3K /Akt/mTOR cascade. Nelfinavir is in staat Akt te remmen
in doseringen zoals die gebruikt worden bij patiënten met HIV. Nelfinavir is
daarom een geschikt en goed getolereerd medicament om te worden bestudeerd in
combinatie met temsirolimus om zo resistentie tegen mTOR remming te voorkomen.
Tegelijkertijd remming van de mTOR/PI3kinase celsignaling cascade door
temsirolimus en nelfinavir is daarom een logische en interessante nieuwe
strategie bij de behandeling van kanker.

- Het primaire doel het onderzoek is vaststellen van de dose limiting toxicity,
de maximale tolerated dose en het bepalen van de uiteindelijke dosis van de
combinatie van temsirolimus wekelijks en nelfinavir oraal twee maal dagelijks
bij patiënten met vergevorderde solide tumoren.
- Secundair onderzoeksdoel
-het bestuderen van genen, die van belang zijn voor de farmacokinetiek en
farmakodynamiek van beide middelen.
- het bestuderen van de responsduur, tijd tot ziekte progressie,
toxiciteitsprofiel.
- het bestuderen van de farmocogenetica middels onderzoek van de meest
belangrijke medicatie eliminatie genen met het doel om een predictieve
genetische factor te vinden die een dosis individualisatie mogelijk zou kunnen
maken
-Tenslotte wordt onderzocht wat de relatie is tussen farmacokinetiek, antitumor
effect en biomarkers van behandeling met temsirolimus en nelfinavir.

Dit onderzoek is een fase I niet gerandomiseerd single center onderzoek. Het
doel is het vinden van de maximaal tolereerbare dosis, waarbij dosis escalaties
zullen plaatsvinden van temsirolimus en nelfinavir. Verder wordt de
effectiviteit en haalbaarheid van de combinatie temsirolimus en nelfinavir
onderzocht bij vergevorderde solide tumoren.

Onderzoeksopzet:
Op dag 1 worden patiënten behandeld met alleen nelfinavir twee maal daags,
waarbij bloedafnames plaatsvinden voor farmacokinetiek.
Op dag 4 worden patiënten behandeld met alleen temsirolimus iv, waarna
bloedafnames plaatsvinden voor farmacokinetiek.
Vanaf dag 11 worden patiënten behandeld met nelfinavir twee maal daags en
wekelijks iv temsirolimus.
Dosis escalatie zal per cohort plaatsvinden na dat duidelijk is of een cohort
een dosis stap goed verdraagt na de vooraf gedefinieerde criteria (zie
protocol).

Behandeling met temsirolimus intraveneus wekelijks Behandeling met nelfinavir oraal twee maal daags

De belasting voor de patient zal bestaan uit mogelijke bijwerkingen die kunnen
optreden door de studie, te weten: misselijkheid, braken, diarree,
vermoeidheid, anorexie, beenmergsuppressie, pneumonitis, dyslipidemie,
huiduitslag, winderigheid, stijging ASAT, ALAT en CK. Of deze bijwerkingen
optreden zal frequent worden gecontroleerd. Zowel temsirolimus en nelfinavir
zijn bekende middelen die al langer aan patiënten worden voorgeschreven. Het
bijwerkingenprofiel wordt als acceptabel beschouwd.
Daarnaast komt belasting voor de patient voort uit de tijd, die de patient in
het ziekenhuis moet doorbrengen voor de geplande bloedafnames. Wij hebben de
tijdstippen van de onderzoeken zo gepland dat de totale tijd die de patient in
het ziekenhuis zo minimaal mogelijk is. Voor het farmacokinetiek deel van het
onderzoek zullen patiënten twee maal een dag in het ziekenhuis worden
opgenomen. De overige bezoeken zullen volgens de reguliere zorg zijn en
wekelijks op de polikliniek plaatsvinden waarbij het middel temsirolimus op een
reguliere manier wordt toegediend.

Het voordeel voor de deelnemende patiëntengroep is dat zij een mogelijke
effectieve behandeling krijgen voor een aandoening, nl vergevorderde
maligniteit, waar geen therapeutisch opties meer zijn.