Genetische aanleg voor prolaps; identificatie van specifieke gendefecten bij patienten en hun familieleden.

Prolaps (in het Engels Pelvic organ prolapse (POP)) is een veel voorkomend
gezondheidsprobleem bij vrouwen. Prevalentiecijfers varieren van 8.3% tot 30.8%
(Eva 2003, MacLennan 2000, Samuelsson 1999, Slieker-ten Hove 2009, Tegerstedt
2005). De aandoening heeft een grote impact op de kwaliteit van leven (Digesu
2005). Vrouwen met prolapsklachten ervaren niet alleen meer mictie en
defaecatieklachten, maar ervaren ook beperkingen op het vlak van algemene
gezondheid en relaties. Het life-time risico van een vrouw om tenminste 1
operatie voor prolaps of urine-incontinentie te ondergaan bedraagt 11.1%. Het
aantal heroperaties bedraagt 29.2% van het totaal aantal interventies (Olsen
1997). Naast het feit dat dit veel ongemak voor de patient met zich meebrengt,
is het ook maatschappelijke gezien een grote belasting. In 1997 bedroegen de
direct kosten voor prolaps-operaties in de Verenigde Staten $1012 miljoen
(Subak 2001), een getal dat waarschijnlijk alleen maar is toegenomen de laatste
jaren. Daarbij is dit bedrag waarschijnlijk een onderschatting van de
werkelijkheid, aangezien er geen rekening gehouden werd met de kosten van
evaluatie, diagnostische tests, preoperatieve therapie, complicaties waarvoor
heropname of poliklinische behandeling en indirecte kosten zoals
inkomstenderving. Concluderend kan worden gezegd dat POP een grote medische en
sociale belasting vormt.

Om betere preventieve en therapeutische maatregelen te kunnen treffen, is het
van groot belang om de onderliggende oorzaak van POP te kennen. Tot nu toe zijn
er vele risicofactoren geidentificeerd, waaronder vaginale partus (Chiaffarino
1999, Rortveit 2007), hoog geboortegewicht van vaginaal geboren kinderen
(Rortveit 2007), fysiek zwaar werk (Slieker-ten Hove 2009, constipation
(Rortveit 2007) en ras (Dietz 2003, Rortveit 2007). Echter verschillende
studies tonen verschillende uitkomsten wat betreft het belang van deze
risicofactoren. Daarnaast ontwikkelen lang niet alle vrouwen die aan deze
risicofactoren hebben blootgestaan een prolaps, terwijl er ook vrouwen zijn die
al op zeer jonge leeftijd een prolaps ontwikkelen zonder ooit met enige
risicofactor belast te zijn geweest. Dit maakt het waarschijnlijk dat er een
genetische factor bestaat, die zorgt voor een onderliggende
kwetsbaarheid.

De laatste jaren hebben meerdere studies gesuggereerd dat er een sterke
genetische component betrokken is bij de ontwikkeling van prolaps. Het risico
voor een vrouw om POP te ontwikkelen is significant toegenomen wanneer haar
moeder of zus een prolaps heeft gehad (OR 1.7 tot 3.2) (Slieker-ten Hove in
2009, Chiaffarino 1999). Echter, een erfelijke risicofactor impliceert dat ook
de mannelijke familieleden een rol spelen bij de overerving. Om die reden
betrokken McLennan et al. (MacLennan 2008) zowel vrouwelijke als mannelijke
familieleden bij hun onderzoek. Omdat in het algemeen gedacht wordt dat een
hernia dezelfde pathofysiologie heeft als POP, beschouwden zij de
familie-anamnese positief indien tenminste 1 familielid in het verleden een
hernia of prolaps had gehad. Hiermee toonden zij aan dat, zelfs als rekening
gehouden werd met confounders zoals vaginale baring, het risico op het
ontwikkelen van prolaps significant hoger was bij vrouwen met een positieve
familie-anamnese (OR 1.4, CI 95% 1.2-1.8).

Jack et al. (Jack 2006) waren de eerste die naar het overervingspatroon van POP
binnen een familie keken. Zij selecteerden 10 families van patienten onder de
55 jaar met een stadium III of IV prolaps. Binnen deze families zagen zij een
dominant overervingspatroon met incomplete penetrantie, met zowel maternale
als paternale transmissie. Zussen van deze prolapspatienten hadden een vijf
keer zo groot risico in vergelijking met de algemene populatie om POP te
ontwikkelen. Deze studie suggereerde dat een overerfbare, genetische factor
vrouwen kwetsbaar kan maken voor prolaps. De onderzoekers deden echter geen
poging het onderliggend genetisch defect op te sporen.

Het is bekend dat collageen type III van belang is bij weefselherstel na
mechanische belasting zoals na een bevalling of bij POP. Verschillende studies
hebben inderdaad een toename van collageen type III in vaginaal en steunweefsel
bij vrouwen met POP gerapporteerd. Polymorfismen van dit type collageen zouden
kunnen leiden tot een afname van weefselherstel en zo tot een afname van
trekkracht van de ligamenten en het steunweefsel. Dergelijke polymorfismen zijn
al gevonden bij bijvoorbeeld mitraalklepprolaps en vaat aneuysmata,
aandoeningen waarbij beperking van trekkracht onderdeel lijkt te zijn van de
pathofysiologie. Chen et al suggereerden dat een COL3A1 polymorfisme op exon 30
(rs1800255) gerelateerd was aan POP bij Taiwanese vrouwen. Recent heeft onze
onderzoeksgroep deze bevinding bevestigd bij een grotere populatie van 202
Nederlandse POP patienten en 102 controle-patienten. Deze homozygote nucleotide
substitutie op exon 30 van het gen dat codeert voor collageen type III (COL3A1
2209G>A) wordt gevonden in 13.4% van de patienten met POP versus 2.9% van de
controle-patienten. De odds ratio voor de aanwezigheid van POP in een vrouw met
de homozygote vorm van dit COL3A1 polymorfisme is 5.0 (95%
betrouwbaarheidsinterval 1.4-17.1). De heterozygote vorm van het polymorfisme
correleert niet met het ontstaan van POP.

Onze hypothese is dat het COL3A1 2209G>A polymorfisme een overerfbaar genetisch
defect is, verantwoordelijk voor de toegenomen kans op het ontwikkelen van
bekkenbodemprolaps. Om deze hypothese te verifieren, willen wij de familieleden
van patienten met bovengenoemd homozygoot polymorfisme onderzoeken.

Het in kaart brengen van het overervingspatroon van het COL3A1 2209G>A bij
familieleden van patienten met de homozygote vorm van bovengenoemd
polymorfisme.

Cohort onderzoek

Eenmalige bloedafname (10cc)
Eenmalig afnemen POP-Q (= gynaecologisch onderzoek om mate van prolaps vast te
stellen) bij vrouwelijke familieleden.
Invullen vragenlijst met vragen over algemene en (bij vrouwen) obstetrische
voorgeschiedenis en prolaps gerelateerde klachten.

Dit alles kan in een polikliniekbezoek worden afgerond en zal ongeveer 45 min
in beslag nemen.

Belasting: het gynaecologisch onderzoek zal misschien door sommige deelnemers
als belastend worden ervaren. Het onderzoek wordt echter uitgevoerd door
ervaren artsen en is 1-2 minuten afgerond. De POP-Q is de enige (internationaal
erkende) gestandaardiseerde methode om de mate van prolaps te bepalen en kan
dus niet vervangen worden door een ander onderzoek.

Risico's: geen