Neurochemische determinanten van snelle EEG oscillaties

EEG wordt traditioneel gemeten in verschillende frequentiedomeinen, delta
(1-3Hz), theta (3-7Hz), alpha (7-12Hz), beta (12-30Hz). In de laatste jaren is
de belangstelling voor hoogfrequente , gamma band (30-100 Hz) oscillaties sterk
toegenomen. Gamma band activiteit wordt gezien als een bindingsmechanisme voor
de integratie van verschillende hersenprocessen en neurale netwerken. De
integratie van hersenprocessen is noodzakelijk voor perceptie en daarmee van
belang voor cognitieve functies. Gamma band activiteit kan op verschillende
manieren gemeten worden, een daarvan is door doorlopende stimuli aan te bieden,
muziek luisteren, film kijken, luisteren naar een verhaal. Dit soort gamma band
signalen wordt geïnduceerde gamma band genoemd en reflecteert perceptuele en
cognitieve processen. De ziekte van Alzheimer wordt gekarakteriseerd door een
achteruitgang van verschillende cognitieve functies, met name geheugen. Bij de
ziekte van Alzheimer is eerder aangetoond dat de synchronisatie (samenhang
tussen hersengebieden in de gamma band afneemt. In een eerder onderzoek hebben
we aangetoond dat de power in de gamma band verhoogd is bij Alzheimer patienten
in vergelijking met patiënten met Mild Cognitive Impairment (MCI) en gezonde
deelnemers. Verder werd in dit onderzoek aangetoond dat deze gamma band
metingen een hoge test hertest betrouwbaarheid hebben in patiënten en gezonde
deelnemers. Een verklaring voor onze bevindingen zou kunnen zijn dat de gamma
band power verhoogd is als een soort compensatiemechanisme voor verminderde
informatie overdracht. Een andere verklaring is dat er een verandering is in de
neurotransmitters die gamma band activiteit moduleren. Een aantal
neurotransmitters zijn betrokken bij het genereren en moduleren van de gamma
band, onder meer acteylcholine, glutamaat en GABA. Om te onderzoeken of GABA en
glutamaat een rol spelen in de geïnduceerde gamma band, willen we ons eerder
uitgevoerde experiment herhalen in gezonde proefpersonen en de functie van GABA
en glutamaat manipuleren met het middel Lorazepam en Memantine. Memantine is
een glutamaat antagonist die bij middelmatige Alzheimer patienten wordt
voorgeschreven om de neurotoxische effecten van glutamaat tegen te gaan. Eerder
onderzoek heeft aangetoond dat acute toediening van Memantine een verminderde
geheugen prestaties veroorzaakt bij gezonde mensen. Lorazepam is een GABA
antagonist die doorgaans wordt voorgeschreven als een kalmeringsmiddel.

Hypothesen
Te verwachten is dat Memantine resulteert in verminderde gamma band power.
Lorazepam zal een verminderde gamma band power als gevolg hebben.
Op de cognitieve taken is te verwachten dat zowel memantine als Lorazepam
resulteren in verminderde prestatie.

Gamma band activiteit is een belangrijk mechanisme voor perceptuele
integratie en cognitief functioneren. Veranderingen in gamma band oscillaties
worden waargenomen in verschillende neuropsychiatrische aandoeningen. Kennis
over de farmacologische bouwstenen
(generatoren, regulatoren) is van noodzakelijk om gamma band
veranderingen in de toekomst te kunnen gebruiken als bookmaker in klinische
of farmacologische onderzoeken. Er is weinig kennis over hoe de gamma
band is gereguleerd in mensen. Memantine en Lorazepam veranderen de
neurotransmissie van GABA en glutamaat. Het toedienen van Memantine en
Lorazepam geeft ons inzicht in de rol van GABA en glutamaat in de regulatie
van de gamma band.

Het onderzoek wordt uitgevoerd volgens een dubbel blind, 3-weg cross-over
design. Behandelingen zullen zijn; memantine 30 mg, lorazepam 1mg en
placebo. De behandelingen worden gebalanceerd door blokrandomisatie
waarbij van zes behandelingsvolgorden gebruik gemaakt wordt. Voor de
randomisatie wordt gebruik gemaakt van een 3x3 Latin square.
De minmale periode tussen twee test sessies is 7 dagen.

Memantine, een NMDA-recpetor antagonst, Lorazepam, een GABA agonist en een placebo worden toegediend aan de deelnemers tijdens drie bezoeken.

De belasting van de proefpersonen zal bestaan uit de drie testdagen die vrij
lang duren en redelijk intensief zijn. De EEG testen hebben we eerder met
succes en zonder overbelasting bij Alzheimer patiënten toegepast, dus zal dit
een lage belasting opleveren voor de gezonde proefpersonen. De medicatie
zal voor bijwerkingen kunnen zorgen. Eerder gepubliceerd onderzoek toont
slechts een milde bijwerking van memantine en lorazepam. Gezien de aard
en het belang van het onderzoek weegt de lichte belasting op tegen het
wetenschappelijk belang van dit onderzoek.