Myocardiale perfusie en functie in patiënten met chronisch hartfalen, behandeld met erythropoietine, gemeten door middel van PET en MRI

Chronisch hartfalen (CHF) is geassocieerd met een complex aan symptomen,
gerelateerd aan systolische en/of diastolische myocardiale dysfunctie. CHF
vertoont een stijgende prevalentie, is verantwoordelijk voor substantiele
morbiditeit en mortaliteit en levert een belangrijke bijdrage aan de srijgende
kosten van de gezondheidszorg. The prognose van CHF is de laatste 20 jaar
verbeterd als gevolg van farmacologische behandelingen die het neuro-humorale
systeem beïnvloeden en als gevolg van cardiale resynchronisatie therapie. Toch
blijft de mortaliteit en morbiditeit van patiënten met CHF hoog met een 5 jaars
overleving van circa 35% na de initiele dosis.
Recent is anemie, een veel voorkomende comorbiditeit bij patiënten met CHF,
geïdentificeerd als een onafhankelijke voorspeller van mortaliteit in deze
patiëntencategorie. Correctie van anemie is geassocieerd met een afname van
klachten en een verbeterde ventriculaire functie. Patiënten met hartfalen
ontwikkelen anemie als gevolg van nierfunctiestoornissen, afgenomen productie
van erythropoietine of een verminderde gevoeligheid van het beenmerg voor
erythropoietine. De aanwezigheid van anemie draagt bij aan myocardiale
dysfunctie door het veroorzaken van hypoxie (ischaemie) en door het verhogen
van de belasting voor het hart en daarmee de myocardiale zuurstofbehoefte.
Cardiale remodeling,kan optrenen in reactie op het verlies van contractiliteit
en de toegenomen belasting en om een adequaat slagvolume te behouden. Deze
remodeling is geassocieerd met een mismatch tussen de myocardiale
zuurstofbehoefte en -aanbod. CHF is, ongeacht de etiologie, geassocieerd met
ischaemie als gevolg van een relatieve vermindering van de microvasculaire
capaciteit van het myocard en met gestimuleerde apoptose. Anemie leidt tot een
verdere disbalans tussen zuurstofaanbod en -behoefte.
Studies hebben een positieve relatie aangetoond tussen de hoogte van het Hb en
een verbetering van symptomen en overleving bij patiënten met CHF. Andere
klinische studies kunnen deze resultaten echter niet reproduceren. Daarnaast is
er geen studie bekend die de werkingsmechanismen van rHu-EPO laat zien.
RHu-EPO verhoogt niet alleen het Hb, maar stimuleert ook pro-angiogenetische en
anti-apoptotische effecten. Hierdoor kan de hypothese worden gesteld dat
rHu-EPO de balans tussen zuurstofbehoefte en -aanbod kan herstellen door
angiogenese te bevorderen in het myocard met relatieve onderperfusie. Daarnaast
kan rHu-EPO het verlies van myocyten beperken door de anti-apoptotische
effecten.
Deze erythropoiese-onafhankelijke effecten van rHu-EPO kunnen resulteren in een
verbetering van de myocardiale perfusie en functie en kan de progressie van
hartfalen afremmen.

Het doel van de studie is de evaluatie van de erythropoietine-onafhankelijke
effecten van rHu-EPO op de myocardiale perfusie en functie in patiënten met
chronisch hartfalen.

Open label, gerandomiseerde (1:1) interventiestudie

Behandeling met verschillende doseringen rHu-EPO, wekelijks subcutaan toegediend.

Belasting voor de patiënt:
Aantal extra polikliniekbezoeken: van de 6 bezoeken zijn er 3 extra voor de
studie, de overige horen bij de gebruikelijke behandeling. 2 extra bezoeken
voor MRI en PET.
Aantal bloedafnames: bij in totaal 13 bezoeken zullen 2-4 buisjes bloed worden
afgenomen (max. 10 ml per buisje)
Aanvullende testen: VO2-max, 6 min looptest, echocardiografie, ECG
Vragenlijsten: Minnesota life questionnaire, cognitieve functie test,
Framingham Heart Failure Score
Lichamelijk en psychisch ongemak geassocieerd met deelname: wekelijkse
onderhuidse injectie met rHu-EPO kan pijnlijk zijn.
Tijdens de PET-scan worden patiënten blootgesteld aan een totaal van 4,3 mSv
voor het gehele protocol (2,15 mSv per sessie). Dit is vergelijkbaar met ± 2
maal de jaarlijkse achtergrondstraling. De totale scan-duur is 1,5 uur per
scan. Tijdens beide PET-scans wordt Adenosine iv toegediend wat kortdurend
bijwerkingen kan geven zoals hoofdpijn, kortademigheid, hartkloppingen en pijn
op de borst. In het algemeen zijn deze bijwerkingen beperkt en kunnen worden
verminderd door de dosering aan te passen. In geval van een daling van de
systolische bloeddruk > 20 mmHgzal de Adenosine worden gestaakt. Gezien de
halfwaardetijd van Adenosine (6 sec) zal dit leiden tot een direct herstel van
de bloeddruk en bijwerkingen.

Risico's:
Patiënten die worden behandeld met rHu-EPO lopen risico's die geassocieerd zijn
met het medicijn, zoals beschreven in de SMPC. Daarnaast zijn er enkele studies
die suggereren dat anemie hartfalen kan versterken en dat de behandeling
hiervan een positief effect kan hebben op symptomen en van cardiale functie
parameters. Er is een studie beschreven waarin een verhoogde mortaliteit is
gezien bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen en hartfalen tijdens
de behandeling met erythropoietine.