Ontwikkeling van een combinatieschema van docetaxel, oxaliplatin en capecitabine voor de behandeling van gevorderd adenocarcinoma van de maag of de gastro-oesofagale junctie.

Gelokaliseerd maagkanker wordt heden ten dage door middel van chirurgie al dan
niet in combinatie met adjuvante chemotherapie behandeld. Echter, bij gevorderd
maagkanker is chirurgie niet meer mogelijk. Hierbij kan dan chemotherapie
overwogen worden. Vergeleken met best supportive care levert chemotherapie een
langere ziektevrije overleving en kwaliteit van leven op. Desondanks is deze
winst slechts marginaal, waarbij het veelgebruikte combinatieschema van
epirubicine, cisplatin en 5-fluorouracil (ECF) een response rate van 45% en een
mediane overleving van 9 maanden oplevert.
Gezien de slechte prognose van gevorderd maagkanker bestaat er een duidelijke
behoefte om nieuwe behandelingsstrategieën te onderzoeken, waarbij tevens
patiëntvriendelijkheid, gemak van toediening en het toxiciteitsprofiel
belangrijke aspecten zijn.
Docetaxel heeft aangetoonde effectiviteit bij gevorderd maagkanker, en is ook
geregistreerd voor de behandeling van niet-operabel maagkanker in combinatie
met cisplatin en 5-FU.
Oxaliplatin heeft een gunstiger bijwerkingprofiel dan cisplatin, waarmee het
een aantrekkelijk alternatief is voor cisplatin. Hetzelfde geldt voor
vervanging van 5-FU door capecitabine, met als extra voordeel de
patiëntvriendelijkere toedieningsroute. Ook oxaliplatin en capecitabine hebben
in verschillende studies aangetoonde activiteit bij de behandeling van
gevorderd maagkanker.
Gezien de brede ervaring met chemotherapie bij gevorderd maagkanker en de
beschikbare data van deze 3 middelen, is de verwachting een toleerbaar
combinatietherapie van docetaxel, oxaliplatin en capecitabine (DOCCS) in
therapeutische dosering op te kunnen stellen.

Het primaire doel van de studie is vaststellen van de dosis-limiterende
toxiciteit (DLT) en maximaal toleerbare dosis (MTD) van docetaxel, oxaliplatin
en capecitabine (DOC) gegeven in combinatie bij patiënten met gevorderd
adenocarcinoma van de maag of de gastro-oesophagale junctie.

Secundaire doelen van de studie zijn:
a) Bepaling van de voorlopige klinische activiteit
b) Vaststellen van het effect van genetische polymorphismen op de
farmacokinetiek en -dynamiek van de DOC combinatie
c) Bepaling van de frequentie van circulerende tumorcellen (CTC) vóór aanvang
van therapie en na de eerste kuur (vóór aanvang 2e kuur) en de verandering in
CTC*s na de 1e kuur te correleren met radiologische bevindingen en klinische
uitkomst
d) Bepaling van de geschiktheid van ICP-massa spectrometrie voor de analyse van
pt-DNA adducten in weefsel, en bepaling van de minimaal nodige hoeveelheid
weefsel en bepaling of er een relatie is tussen de hoeveelheid pt-DNA adducten
in maag-, tumorweefsel en witte bloedcellen 24 uur na start therapie met
oxaliplatin (optioneel)

Non-comparatieve, fase I, dosis-escalatie, multicenter studie

De behandeling is een 3-wekelijkse kuur bestaande uit: - docetaxel, als 1 uur durend infuus op dag 1, gevolgd door - oxaliplatin, als 2 uur durend infuus op dag 1 - 2 maal daags capecitabine p.o. op dag 1 tot en met dag 14 Er zijn 6 dose levels gedefinieerd, dose levels 1 t/m 6, waarbij slechts 1 van de 3 middelen per dose level wordt geëscaleerd. De eerste 3 patiënten starten in dose level 1. Indien er zich geen, of slechts minimale toxiciteit (graad 0 of 1) voordoet gedurende de eerste cyclus inclusief 1 week nadat de laatste van deze 3 patiënten de eerste cyclus voltooid heeft, zullen de volgende 3 patiënten starten in dose level 2. Dezelfde criteria gelden voor opvolgende dose levels. Er vinden geen intra-patiënt dosis escalaties plaats. Indien op een willekeurig dose level, één van de 3 patiënten een dosis limiterende toxiciteit ontwikkelt, zullen er 3 andere patiënten op dit dose level behandeld worden. Indien 2 of meer van de 6 patiënten DLT ontwikkelen, zal de maximaal tolereerbare dosis (MTD) van DOC de dosis van het vorige dose level zijn. Uiteindelijk zullen er minimaal 14 en maximaal 25 patiënten behandeld worden op dit MTD.

Verschillende bloedafnames zijn gepland tijdens kuur 1, wat een minimaal risico
en relatief lage belasting voor de patient met zich meebrengt. maag- en
tumorbiopsie is optioneel. Hierbij wordt de keel verdoofd en kan indien gewenst
een roesje gegeven worden. Tijdens de biopsie kunnen er kleine bloedinkjes
ontstaan. Over het algemeen stoppen deze van zelf weer meteen.