Verstoorde regulatie van de T-cel respons tegen microbiele producten in patienten met chronisch inflammatoir darmlijden

De darmwand vormt het grensvlak tussen het milieu interieur en exterieur. De
darminhoud bevat grote hoeveelheden bacterien die enerzijds een belangrijke rol
spelen bij de spijsvertering en homeostase, maar anderzijds bij invasie door de
darmwand potentieel ziekmakend zijn. Het mucosale immuunsysteem is erop gericht
deze delicate balans te handhaven. Dit geschiedt middels een complexe
interactie tussen microben en het mucosale immuunsysteem, en onder normale
omstandigheden treedt geen immuunreactie, maar een tolerogene respons op. Deze
balans en dit proces lijken verstoord bij patienten met chronisch inflammatoir
darmlijden (IBD). Dit blijkt ondermeer uit het feit dat bij een deel van de
patienten met deze ziekten mutaties voorkomen in het NOD2/CARD15 gen. Dit zijn
genen die betrokken zijn bij het herkennen van bacteriele producten. Hoe deze
mutaties de ziekte veroorzaken is echter grotendeels onbekend.

Het doel van deze studie is tweeerlei:
1. onderzoeken op welke manier de immunologische respons van patienten met
inflammatoir darmlijden met en zonder mutaties in het NOD2/CARD15 gen verstoord
is. Dit kan meer inzicht geven in de 'downstream' effecten van deze mutaties,
en kan meer inzicht geven in de immunologische cascades die betrokken zijn bij
het ontstaan van de inflammatoire respons bij deze patienten. Dit kan leiden
tot een beter inzicht in de pathogenese van IBD en leiden tot het identificeren
van nieuwe aangrijpingspunten voor therapie.
2. Recent is in meerdere studies aangetoond dat behandeling van patienten met
IBD middels wormeieren van de varkenszweepworm T suis een gunstig effect heeft
op de ziekte. Verondersteld wordt dat dit effect wordt veroorzaakt doordat deze
wormeieren leiden tot een tolerogene respons. De moleculaire mechanismen
hierachter zijn echter nog goeddeels onbekend. Middels dit onderzoek willen we
onderzoeken of de tolerantie tegen microbiele producten uit de darm kan worden
verhoogd door immuuncellen bloot te stellen aan microbiele producten van T
suis.

Teneinde deze vraagstelling te beantwoorden zal bloed van patienten met IBD met
en zonder mutaties in NOD2/CARD15 worden afgenomen, en in vitro worden
gestimuleerd met verschillende microbiele producten (LPS, peptidoglycaan),
alsmede geisoleerde glycaanfracties van wormeieren. Het effect hiervan, in
relatie tot de mutaties, zal worden bepaald middels micro-array analyse,
realtime PCR en ELISA.

Het onderzoek behelst een eenmalige bloedafname bij patienten bij wie toch
bloed afgenomen wordt in het kader van patientenzorg. Voor de gezonde
controlepopulatie betreft het een eenmalige bloedafname. Bij deze personen zal
de mutatie in het NOD2/CARD15 gen worden bepaald, bij de patientenpopulatie is
dit eerder in het kader van een ander onderzoek reeds geschied. Van belang is
te vermelden dat het verhoogde risico op de ziekte van Crohn bij bepaalde
genetisch profielen dusdanig onvoorspelbaar is dat op basis van het wel of niet
hebben van de mutatie internationaal nergens genetische *counseling*
geadviseerd of geëigend geacht wordt.