Een multicentrum, parallelgroep, vergelijkend onderzoek om de werkzaamheid, de farmacokinetiek en veiligheid te evalueren van 4,0 mg.kg-1 sugammadex toegediend op 1-2 PTC bij patiënten met een normale of sterk verminderde nierfunctie.

Antagonisten worden vaak toegediend om het herstel van een spierverslapping
veroorzaakt door spierverslappers te versnellen. De huidige beschikbare
antagonisten behoren tot de cholinesterase inhibitors zoals neostigmine, welke
de normale hydrolyse van acetylcholine vertragen. Deze antagonisten worden
altijd toegediend samen met anticholinergica zoals atropine en glycopyrolaat.
Een groot nadeel van het gebruik van deze middelen zijn de optredende
bijwerkingen zoals de cardiovasculaire effecten veroorzaakt door een directe
cholinergische werking.
Nieuwe middelen kunnen zorgen voor een grote verbetering.
Een ideale antagonist moet een snellere inwerkingstijd hebben dan neostigmine,
geen recurarisatie, een diepe neuromusculair blok kunnen opheffen en minimale
bijwerkingen. Cyclodextrines (CDs) zijn welbekend om hun mogelijkheid om een
verbinding aan te gaan met verschillende moleculen. Het voordeel van het
gebruik van CDs als antagonisten van een neuromusculaire blokkade (NMB) is dat
CDs in het algemeen zeer water oplosbaar zijn en geen intrinsieke biologische
activiteit veroorzaken, en daardoor zijn bijwerkingen niet waarschijnlijk.
Vanwege het aangaan van een complex door de cyclodextrine sugammadex met de
spierverslappers zoals rocuronium of vecuronium, wordt een blokkade van de
nicotine receptoren in de synaps door de spierverslappers
voorkomen/opgeheven.Dit resulteert in een opheffing van de neuromusculaire
blokkade in vivo.
Sugammadex, en ook het complex van sugammadex met rocuronium of vecuronium,
wordt bijna geheel uitgescheiden via de nieren.
In het klinisch ontwikkelings programma is bij ongeveer 1800 patienten en 120
vrijwilligers sugammadex toegediend. Patienten kregen doseringen tot 16
mg.kg-1 sugammadex toegediend, en bij vrijwilligers doseringen oplopend tot 96
mg.kg-1. Na toediening van sugammadex is er een duidelijke relatie tussen
dosering en respons waargenomen bij de toediening van sugammadex op
verschillende tijdspunten. 2.0 mg.kg-1
is de aanbevolen dosering voor routinematig opheffen van een neuromusculair
blok (bij het terugkomen van T2) en 4.0 mg.kg-1 tijdens diep blok (bij1-2 PTC)
veroorzaakt door rocuronium en vecuronium.
Bij onmiddelijke opheffeng is de aanbevolen dosering 16 mg.kg-1 sugammadex, 3
minutes na de toediening van rocuronium.
De bijwerkingen (AE) anesthesie complicatie ( zoals beweging van de patient of
kuchen tijdens de anesthesie/chirurgie),
smaakverandering (alleen bij vrijwilligers en vooral bij doseringen van meer
dan 32 mg.kg-1 gerapporteerd), verlengde spierrelaxatie (vooral bij lage
doseringen sugammadex lager dan 2 mg.kg-1 ) en allergische reactie (bevestigd
bij 1 vrijwilliger) kunnen een causaal verband hebben met sugammadex en
beschouwt als een Adverse Drug Reaction (ADR).
Studie 19.4.304, waarbij een dosering van 2.0 mg.kg-1 sugammadex is toegediend
op tijdstip reappearance of T2
bij subjects met een sterk verminderde nierfunctie, toonde aan dat sugammadex
werkzaam is en goed wordt getolereerd bij deze patientenpopulatie. Zoals
verwacht bij deze patientengroep was er een afwijkend pharmacokinetisch profiel
van zowel rocuronium als sugammadex vergeleken met de patientengroep met een
normale nierfunctie.
De effecten van de andere geadviseerde dosering voor routinematig antagoneren,
4.0 mg.kg- 1, zijn op werkzaamheid, veiligheid en pharmacokinetiek is nog niet
onderzocht bij deze patientengroep.
Bovendien zijn maar 15 subjects met een sterk verminderde nierfunctie
geincludeerd in de studie 19.4.304, en zo zijn de hoeveeldheid verzamelde
gegevens bij deze patienten populatie beperkt. De huidige studie is ontworpen
om de effecten van 4.0 mg.kg-1 sugammadex te onderzoeken op werkzaamheid,
veiligheid en farmacokinetiek bij patienten met een ernstig verminderde
nierfunctie.

Doel van het onderzoek is om de gelijkwaardigheid van de werkzaamheid van
sugammadex te onderzoeken bij patienten met een ernstig verminderde nierfunctie
en bij patienten met een normale nierfunctie. De veiligheid van sugammadex te
evalueren en de farmacokinetiek te vergelijken.

Een vergelijkende studie met meerdere onderzoekscentra en parallelle groepen
waarbij de effectiviteit, werkzaamheid en veiligheid van 4.0 mg.kg-1 sugammadex
wordt geevalueerd wanneer het is toegediend op 1-2 PTC bij patienten met een
normale nierfunctie en bij patienten met een sterk verminderde nierfunctie.

Een eenmalige dosering 0.6 mg.kg-1 rocuronium wordt toegediend binnen 10 seconden in een snellopend infuus. Tracheale intubatie zal worden uitgevoerd na de toediening van rocuronium. Indien een langerdurende spierverslapping noodzakelijk is dan kunnen herhalingsdoseringen van 0.1-0.2 mg.kg-1 rocuroniumworden toegediend In geval van deze herhalingsdoseringen is de diepte van de spierverslapping 1-2 PTC. Na de laatste dosering rocuronium, op 1-2 PTC, zal een eenmalige dosering van 4.0 mg.kg-1 sugammadex worden toegediend.

Farmacokinetische bepalingen
Rocuronium en sugammadex plasma concentraties worden afgenomen op de volgende
tijdspunten
: Pre-roc, 2, 15 min post-roc, pre-IMP, 5, 20 min, 5, 10, 24 en 48 h,
pre-dialyse indien van toepassing,
post-dialyse indien van toepassing, 7 en 28 dagen post IMP (renal groep: 48 h,
7 dagen en 28 dagen). twee bloedsamples voor PK analyse wordt afgenomen indien
de patient wordt gedialyseerd tussen 0 en 7 dagen na toediening van
sugammadex, i.e. een pre- and post-dialyse sample. Voor de bepaling van
rocuronium, is een hoeveelheid van 1 mL bloed nodig en voor die van sugammadex
een hoeveelheid van 3 mL.
In totaal, wordt een maximum van 33 mL bloed per patient afgenomen voor PK
doeleinden.

Bloedsamples voor veiligheids analyse (10 mL per sample) zal op de volgende
tijdspunten worden afgenomen:
• Voor toediening van rocuronium
• 20 min na toediening van sugammadex
• 4 - 6 uur na toediening van sugammadex
• tijdens de post-anesthesie visite (minimaal 10 uur post IMP)
• Tijdens de 7 dagen follow-up visite (tussen 5 en 10 dagen post IMP)
• Op dag 28 follow-up visite (tussen 21 en 35 dagen post IMP)

7 dagen follow-up visite (tussen 5 en 10 dagen post IMP)
28 dagen follow-up visite (tussen 21 en 35 dagen post IMP)