Gecombineerde behandeling met AT-101, cisplatin en radiotherapie bij patienten met vergevorderd hoofdhals carcinoom: een fase I/II studie

De standaard behandeling van patiënten met een lokaal vergevorderde, en daarom
niet chirurgisch te verwijderen tumor van het hoofd-hals gebied, bestaat uit de
gelijktijdige toediening van radiotherapie (bestraling) en chemotherapie
(cisplatin). Hoewel deze gecombineerde behandeling in vele gevallen leidt tot
genezing, zijn de bijwerkingen vaak fors en komt de ziekte in 30 tot 40% terug.
Het is daarom van groot belang om effectievere behandelmethoden met
aanvaardbare toxiciteit te ontwikkelen. Onze toegenomen kennis omtrent het
ontstaan van kanker heeft vele nieuwe aangrijpingspunten voor therapie
opgeleverd. Bcl-XL en Bcl-2 zijn eiwitten die een essentiële rol spelen bij de
regulatie van apoptose, ofwel geprogrammeerde celdood. Bestraling en vrijwel
alle cytostatica induceren apoptose, hetgeen in belangrijke mate bijdraagt aan
de therapeutische effecten van deze behandelingen. Wanneer tumorcellen veel
Bcl-XL en/of Bcl-2 bezitten, wordt het proces van apoptose geremd, en kunnen
tumorcellen weerstand bieden aan bestraling en chemotherapie. Deze resistentie
is ongunstig en in veel gevallen de oorzaak van tegenvallende
behandelresultaten. In 50-90% van de tumoren uitgaande van het hoofd-halsgebied
zijn de Bcl-XL en/of Bcl-2 niveau*s verhoogd, en correleert dit met verminderde
therapie-gevoeligheid en een slechtere prognose. Daarom is remming van deze
anti-apoptotische eiwitten een aantrekkelijke strategie om deze resistentie te
omzeilen en de behandelresultaten bij het hoofd-hals carcinoom te verbeteren.
Recent is een interessante stof ontdekt die de apoptose-remmende werking van
Bcl-XL en Bcl-2 zeer sterk tegengaat. Het betreft Gossypol (ook wel AT-101
genoemd), een natuurlijke verbinding afkomstig uit katoenzaad. AT-101
veroorzaakt apoptose in tumorcellen met hoge Bcl-XL/Bcl-2 niveau*s, terwijl
normale cellen met lage Bcl-XL/Bcl-2 niveau*s relatief worden gespaard. Wij
hebben, net als andere onderzoeksgroepen, in gekweekte tumorcellen (o.a.
afkomstig van hoofd-hals tumoren) aangetoond dat AT-101 het celdodend effect
van bestraling en cisplatin in hoge mate versterkt. Ook in verschillende
dierexperimentele tumormodellen is de combinatie van AT-101 en bestraling of
AT-101 en chemotherapie superieur aan de enkelvoudige behandeling. Bovendien is
AT-101 met succes reeds bij gezonde vrijwilligers en patiënten onderzocht op
verdraagbaarheid en toxiciteit.
Op grond van bovengenoemd werkingsmechanisme en gunstige eigenschappen van
AT-101, stellen wij in deze studie voor om bij patiënten met een inoperabel
hoofd-hals carcinoom te onderzoeken of en in welke dosering AT-101 veilig kan
worden toegevoegd aan de standaard behandeling bestaande uit een combinatie van
bestraling en cisplatin. Deze fase I-II studie zal ons inzicht geven in de
optimale dosering, schema en bijwerkingen van deze nieuwe
combinatiebehandeling. De kennis die via dit project wordt verkregen, zal een
belangrijke bijdrage leveren aan toekomstige behandelstrategieën van hoofd-hals
tumoren, en meer inzicht geven in de selectieprocedure van patiënten die
hiervoor in aanmerking komen.

Primaire doelstelling: het bepalen van de haalbaarheid, toxiciteitspatroon en
de maximaal tolereerbare dosis (MTD) van oraal toegediend AT-101 in combinatie
met cisplatin-bevattende chemoradiotherapie bij het vergevorderde
plaveiselcelcarcinoom uitgaande van het hoofd-halsgebied.

Secundaire doelstellingen: inzicht verwerven in het werkingsmechanisme van deze
nieuwe combinatiebehandeling, verzamelen van farmacokinetiek gegevens van
AT-101, en documentatie van het therapeutische effect van deze nieuwe
combinatiebehandeling.

Monocenter éénarmige fase I-II dosisescalatie studie met een sequentieel
groepsontwerp van 2 parallelle AT-101 toedieningsschema*s.

Behandelschema:
De behandeling bestaat uit een vast onderdeel van gelijktijdige
cisplatin-bevattende chemoradiotherapie (70 Gy in 35 fracties gedurende 7 weken
+ 3-wekelijkse i.v. cisplatin-toediening van 100 mg/m2 op dag 1, 22 en 43) en
een dosis-escalatie onderdeel van AT-101. AT-101 zal per os in 2 verschillende
schema*s worden toegediend die parallel aan elkaar verlopen:

1. Dagelijks schema: AT-101 toediening (oraal) start 1 week voor aanvang van de
chemoradiotherapie (oplaaddosis). Vervolgens wordt AT-101 4 uur voor de
bestraling ingenomen, gedurende 2 weken, in een 3-wekelijks schema (alleen op
bestralingsdagen). De 3-wekelijkse kuur start op de dagen van
cisplatin-toediening (dag 1, 22 en 43).

2. Pulse schema: AT-101 wordt gegeven gedurende 3 dagen, in een 3-wekelijks
schema, zonder oplaadperiode (alleen op bestralingsdagen; 4 uur voor
bestraling). De 3-wekelijkse kuur start op de dagen van cisplatin-toediening
(dag 1, 22 en 43).

Dosisescalatie-schema:
Er is geen interval noodzakelijk tussen dosisniveau 0 en de volgende niveaus.
Er worden tenminste 3 patiënten per dosisniveau geïncludeerd. De beslissing tot
escalatie wordt niet eerder genomen dan 4 weken na afronding van het vorige
niveau. Patiënten worden separaat geïncludeerd in 2 parallel lopende schema*s,
d.w.z. wanneer het benodigde aantal patiënten in een dosisniveau is behaald,
zal de volgende patiënt worden geïncludeerd in het parallelle schema.

De belasting bestaat uit:

- extra aandacht tijdens de standaard controlemomenten voor toxiciteit d.m.v.
anamnestische vragen
- extra bloedafname t.b.v. kinetiek: In totaal 14 venapuncties a 1 uur verdeeld
over 2 verschillende dagen met 1 week tussenpoze.
- In totaal 2 huidbiopten met 1 week tussenpoze

Er is sterke behoefte aan verbetering van de standaardbehandeling van het
vergevorderde hoofd-hals carcinoom gezien het relatief grote aantal
locoregionale recidieven en daarmee samenhangende slechte prognose. Op grond
van recente inzichten in resistentiemechanismen van deze tumoren en het
beschikbaar komen van nieuwe, specifiek werkende middelen, is het van belang
nieuwe combinatiebehandelingen te onderzoeken. Het toxiciteitsprofiel van de
studiemedicatie is bekend, aanvaardbaar en overlapt vrijwel niet met dat van de
standaardtherapie. De extra belasting voor de patient is gering en daarom
verdedigbaar.