Fase II, vierarmig, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd multicenteronderzoek naar de veiligheid, verdraagzaamheid en werkzaamheid zoals beoordeeld via frequente MRI-onderzoeken van drie doses atacicept monotherapie bij patiënten met 'relapsing multiple sclerosis' (RMS) gedurende een behandelingskuur van 36 weken.

Multipele sclerose (MS) is een chronische, demyeliniserende ontstekingsziekte
van het centraal zenuwstelsel (czs) en is een van de meest voorkomende oorzaken
van neurologische invaliditeit onder jonge volwassenen. MS wordt gekenmerkt
door multifocale zich herhalende aanvallen (terugvallen) van neurologische
symptomen met wisselend herstel. Uiteindelijk zal het overgrote deel van de
patienten een progressieve vorm van MS ontwikkelen.
Wereldwijd lijden er ongeveer anderhalf miljoen mensen aan MS. De ziekte komt
twee keer zo vaak voor bij vrouwen als bij mannen, veroorzaakt aanzienlijke
invaliditeit en houdt aan gedurende de levensduur van de patient.
De precieze oorzaak van MS is onbekend, alhoewel een auto-immuunproces wordt
geimpliceerd. Het lijkt erop dat genetische gevoeligheid een aanzienlijke rol
speelt bij de start van de ziekte, maar dat tot nog toe niet geidentificeerde
omgevingsfactoren ook betrokken schijnen te zijn. Er wordt verondersteld dat
T-cellen, die auto-reactief zijn ten aanzien van CZS antigenen, gestimuleerd
worden in de perifere bloedsomloop en terecht komen in het CZS. Na
re-stimulatie van antigeen-presenterende cellen, delen auto-reactieve T-cellen
en brengen ze een ontsteking op gang in de hersenen. De ontsteking resulteert
in de loop van de tijd in de-myelinisatie en uiteindelijk in het verlies van
axonen en hersenvolume.
De opvatting dat MS vooral een ziekte is waarbij T-cellen betrokken zijn, is de
laatste jaren veranderd. In de medische wereld heerst het idee dat B-cellen
bijdragen aan de MS pathologie door middel van twee mechanismen: 1) op
celniveau door te dienen als antigeen presenterende cellen die CD4 T-cellen
opnieuw stimuleren en cytokines produceren die ontstekingen veroorzaken, en 2)
op het niveau van humorale immuniteit door het produceren van anti-lichamen
gericht tegen componenten van het CZS. De expressie van BLyS en APRIL is
verhoogd in perifere bloedcellen en T-cellen van MS patienten. Deze bevindingen
steunen het idee dat BLyS en APRIL remmers van therapeutische waarde kunnen
zijn in MS. Gegeven het bovenstaande, is het aan te bevelen om MS therapieen te
onderzoeken die de B-cel immuniteit tot doel hebben.

Primaire doelstelling:
• De primaire doelstelling van het onderzoek is het evalueren van de
werkzaamheid van drie doses atacicept met betrekking tot vermindering van
ontsteking van het CZS bij patiënten met RMS zoals beoordeeld via frequente
MRI-onderzoeken.

Secundaire doelstellingen:
• Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van drie doses atacicept
bij patiënten met RMS, inclusief incidentie en ernst van infecties.
• Het evalueren van drie doses atacicept om een minimaal effectieve dosis (MED)
te bepalen bij patiënten met RMS.

Tertiaire en oriënterende doelstellingen:
• Het verkrijgen van nadere informatie over de betrokkenheid van
B-celimmuniteit bij de pathologie van RMS door het farmacodynamische (FD)
profiel van atacicept bij patiënten met RMS te vergelijken met de
ziekteactiviteit.
• Bij een deel van de patiënten zal farmacogenomisch/farmacogenetisch (PGx)
onderzoek worden verricht om mogelijke verbanden tussen genpolymorfismen
respectievelijk genexpressieprofielen en geneesmiddelrespons aan te tonen.
• Het evalueren van de farmacokinetiek (FK) van atacicept bij de geteste doses
en doseringsregimes (oplaadfase: tweemaal per week gedurende de eerste 4 weken;
onderhoudsfase: eenmaal per week gedurende 32 weken).

Dit is een fase II, vierarmig, gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd multicenteronderzoek naar de veiligheid, verdraagbaarheid
en werkzaamheid zoals beoordeeld via frequente MRI-onderzoeken van drie doses
atacicept monotherapie versus overeenkomende placebo bij patiënten met RMS
gedurende een behandelingskuur van 36 weken.

Patiënten die gedurende een screeningsperiode van maximaal 28 dagen aan de
toelatingscriteria voldoen, worden in een randomisatieverhouding van 1:1:1:1
willekeurig toegewezen aan een groep die met een van de drie doses atacicept
wordt behandeld of de groep die placebo ontvangt. Eén arm ontvangt atacicept in
een oplaaddosis van 150 mg s.c. tweemaal per week gedurende de eerste 4 weken,
gevolgd door een dosis van 150 mg s.c. eenmaal per week gedurende de volgende
32 weken. De andere twee atacicept-armen zullen een identiek regime volgen,
maar met doses van 75 mg respectievelijk 25 mg. De controlearm zal een
overeenkomende placebo ontvangen. De behandelingsperiode van het onderzoek
bestrijkt 36 weken met een veiligheidsfollow-up na 48 weken (12 weken na de
laatste dosis).

Voor alle gerandomiseerde patiënten zal als noodoptie behandeling met Rebif (44
µg driemaal per week voor de duur van 1 jaar vanaf de eerste injectie met
Rebif) beschikbaar zijn, als de patiënt meer dan één terugval doormaakt en/of
een EDSS heeft die blijvend (gedurende een periode van drie maanden of langer)
verhoogd is met meer dan één punt, en als behandeling met disease modifying
geneesmiddelen volgens de onderzoeker geïndiceerd is.

Patiënten die noodmedicatie accepteren, zullen niet langer het
onderzoeksgeneesmiddel ontvangen, maar blijven wel in het onderzoek en
ondergaan alle geplande controles volgens het bezoekschema.

Hiervoor verwijzen wij graag naar de study flowchart in het protocol, pagina 93-94 en pagina 48-49 van het protocol (dosage and administration).

Atacicept is een relatief nieuw geneesmiddel. Tot op heden zijn hiermee
ongeveer 170 patiënten behandeld. Atacicept is goed verdragen toen het middel
werd getest bij gezonde mannelijke vrijwilligers en bij patiënten met
reumatoïde artritis, systemische lupus erythematodes en leukemie (bloedkanker).
De maximale enkele dosis die werd getest via subcutane injectie (sc) was 630 mg
en via intraveneuze injectie (iv) 1260 mg. Dat is een veel hogere dosis dan u
zult krijgen in het kader van dit onderzoek. Het maximum aan multipele doses
dat gedurende drie maanden of langer aan patiënten werd gegeven, was 10 mg/kg
sc (700 mg) gedurende 20 weken. De maximumbehandelingsduur lag tussen 4 weken
en 20 weken voor de andere ziekten waarvoor atacicept momenteel wordt
onderzocht.
Atacicept heeft invloed op de aanmaak van immunoglobulinen (antilichamen) en
het afweersysteem, wat tot een verhoogd infectierisico kan leiden.
Evenals bij andere geneesmiddelen lopen mensen die met atacicept worden
behandeld, risico van allergische reacties of anafylaxie. Tot de symptomen van
een allergische reactie behoren over het algemeen jeuk over het gehele lichaam,
netelroos (galbulten), opvliegers of huiduitslag. Anafylaxie is een zeer
ernstige allergische reactie die gepaard kan gaan met duizeligheid, lage
bloeddruk (bij zeer lage bloeddruk kan bewustzijnsverlies optreden), moeite met
ademhalen en slikken, hartkloppingen, buikpijn en braken. Hierbij is directe
medische behandeling noodzakelijk aangezien ernstige allergische reacties
levensbedreigend kunnen zijn. Als u denkt dat u een allergische reactie hebt,
moet u onmiddellijk contact opnemen met het onderzoekspersoneel.
Procedures die voor het onderzoek worden uitgevoerd, zijn onder andere één
röntgenfoto van de borstkas en standaard bloedonderzoek ter bepaling van
veiligheidsparameters en biologische 'markers'. Aan deze procedures zijn
nauwelijks risico's verbonden. De standaard röntgenfoto van de borstkas gaat
gepaard met een geringe blootstelling aan straling. De hoeveelheid straling is
zeer laag en gelijk aan de hoeveelheid die u in minder dan 2 weken van
natuurlijke bronnen (zoals de zon) zou krijgen. Bij elk van de 13 bezoeken in
het kader van het onderzoek wordt bloed afgenomen. Er worden enkele
laboratoriumonderzoeken uitgevoerd (die per bezoek verschillen). Het is
onwaarschijnlijk dat deze hoeveelheden over de gehele onderzoeksperiode genomen
schadelijk voor u zijn. Voor uw veiligheid kan de onderzoeksarts besluiten
vaker bloedonderzoek bij u te laten doen dan alleen bij de geplande bezoeken.
De arts zal het u laten weten als dit nodig is. De naalden die voor bloedafname
worden gebruikt, kunnen plaatselijke pijn, bloeduitstortingen en zwellingen
veroorzaken. Sommige patiënten kunnen ook last krijgen van een licht gevoel in
het hoofd of duizeligheid en in zeldzame gevallen is er sprake van flauwvallen
of een plaatselijke infectie.
De MRI-contrastvloeistof met gadolinium kan soms misselijkheid en braken
veroorzaken. In zeer zeldzame gevallen kan het enige warmte of pijn op de
injectieplaats opleveren. Allergische reacties kunnen ook zeer zelden optreden
en, in extreem zeldzame gevallen, kunnen deze mogelijk ernstig zijn. Indien u
aan een nieraandoening lijdt, kan de contrastkleurstof die wordt geïnjecteerd
terwijl de MRI-scan wordt gemaakt, slecht worden verdragen en kunnen de
volgende mogelijke symptomen optreden: gezwollen en strak gespannen huid,
moeite met het strekken van de gewrichten van armen, handen, benen en voeten;
zwakte, rode of donkere plekken op de huid; een branderig gevoel of jeuk van de
huid en diepe botpijn in de heupen en ribben. Deze effecten kunnen in de loop
van de tijd geleidelijk verbeteren als de nierfunctie verbetert, maar een
volledig herstel is tot nu toe niet gemeld. Daarom is het belangrijk dat u de
behandelend arts inlicht als u aan een nieraandoening lijdt. Afhankelijk van de
ernst van de aandoening kunt u mogelijk niet aan dit onderzoek deelnemen.
ECG's en metingen van de bloeddruk, hartslag en lichaamstemperatuur zijn
veilig; het is onwaarschijnlijk dat hierdoor ongemak wordt veroorzaakt.
In sommige landen behoort een huidtest op tuberculose (TB) tot de
onderzoeksprocedures. Er is een zeer klein risico van ernstige roodheid en
zwelling van de arm bij personen die een eerdere positieve PPD-test
(tuberculinehuidtest) hebben gehad en die herhaaldelijk worden getest. In een
paar gevallen heeft deze reactie zich ook voorgedaan bij personen die niet
eerder waren getest.
Bij een farmaceutisch onderzoek als dit kunnen niet alle risico*s of
bijwerkingen worden voorspeld. De reactie op een onderzoek, geneesmiddel of
procedure kan per persoon verschillen. Er kan zich bij u een bijwerking
voordoen of u kunt een risico lopen symptomen, ziekten en/of complicaties te
krijgen die niet door de onderzoeksarts of de fabrikant van atacicept konden
worden voorspeld.