Select Stim: selective stimulatie van de nucleus subthalamicus bij de ziekte van Parkinson.
"A feasability study"

De ziekte van Parkinson is een veel voorkomende neurodegeneratieve ziekte,
gekarakteriseerd door de bewegingsstoornissen. De patiënten kunnen initieel met
goed effect behandeld worden middels farmacotherapie (L-Dopa), echter de
toepassing van deze middelen zijn beperkt vanwege de ernstige bijwerkingen na
langdurig gebruik. Wanneer de ernst van de ziekte toeneemt is neurochirurgische
behandeling de volgende therapeutische optie.

Als gevolg van de afname van dopamine bij de ziekte van Parkinson is er in de
diep gelegen hersenkernen en met name in de nucleus subthalamicus (STN), een
typische, abnormale elektrische activiteit. Deze activiteit resulteert in een
dysregulatie van de aaansturing van de (pre-)frontale cortex en leidt tot de
typische Parkinson symptomen. Vandaar dat de STN het target is voor diepe
hersenstimulatie (afgekort *DBS*, van het engelse deep brain stimulation) bij
de ziekte van Parkinson. Follow-up van Parkinson patiënten met STN DBS laat op
de lange termijn gunstige effecten zien op de bewegingsstoornissen.

Helaas zijn er naast de gunstige motorische effecten ook belangrijke
neveneffecten. De bijwerkingen bestaan uit stimulatieafhankelijke cognitieve en
affectieve veranderingen. Tot veertig procent van de behandelde patiënten
vertoont deze bijwerkingen. Tien procent van de patiënten ervaart hierdoor
problemen in het dagelijks functioneren door veranderingen in cognitie en
persoonlijkheid. Tot op heden zijn de onderliggende mechanismen die leiden tot
de stimulatie afhankelijke gedragsveranderingen niet geheel opgehelderd.
Adequate behandeling is hierdoor niet mogelijk.

De STN kan in drie functionele eenheden worden verdeeld: het motorische
gedeelte, het cognitieve gedeelte en het limbische gedeelte. Onze hypothese is
dat de veranderingen in cognitie en gedrag na STN DBS veroorz aakt worden door
stimulatie van de niet motorische delen van de STN. Vandaag de dag worden
overigens goede kandidaten geëxcludeerd voor STN DBS vanwege het hoge risico op
gedragsbijwerkingen. Voor deze patiënten is er geen gelijkwaardig alternatief
voor de behandeling van de motorische symptomen.

Met het Select Stim onderzoek willen we de operatietechniek zodanig verfijnen
dat de gedrags-, en cognitieve bijwerkingen afnemen, en de klachten veroorzaakt
door de ziekte zo optimaal mogelijk behandeld worden. Wij willen de behandeling
die we tot op heden toepasten vergelijken met deze nieuwe methode. We zullen de
afname van de Parkinson symptomen bekijken alsook het optreden van bijwerkingen
op cognitief, emotioneel en gedragsmatig functioneren. Tijdens deze
haalbaarheidstudie zullen met name de patiëntenbelasting geëvalueerd en de
technische haalbaarheid getest worden.

Voor de uitvoerbaarheidsstudie hebben wij de volgende vraagstelling: is de
targeting middels stimulatie van de motorische cortex en registratie in de
subthalamsiche nucleus technisch uitvoerbaar én wat is de patientenbelasting
aanvaardbaar? Ons primaire doel is nu dan ook het aantonen van de technische
uitvoerbaarheid de studie en het meten van de draagkracht van de patient. Als
deze methode feasible is willen we aan de hand van een vervolgonderzoek onze
hoofdvraag beantwoorden.

De studie zal gestart worden met een uitvoerbaarheidsstudie. Drie patiënten
zullen voor deze studie geïncludeerd worden. Voor deze studie is randomisatie
en blindering niet nodig. Afhankelijk van de resultaten van deze studie, zullen
we een onderzoeksopzet maken voor de gerandomiseerde studie.

De interventie is een toevoeging op de klassieke STN DBS. De toevoeging bestaat uit targeting middels stimulatie van de motorische cortex en registratie in de nucleus subthalamicus met behulp van het multichannel registratie systeem. Voor deze techniek is het noodzakelijk om een strip onder het schedeldak te plaatsen net onder het hersenvlies op de hersenschors.

De belasting voor de patiënten bestaat uit enerzijds de voorbereiding op de
operatie en anderzijds de verlengde operatietijd. De extra voorbereiding
bestaat uit een functionele MRI, waarvoor de patiënt maximaal een half uur
langer in de MRI scanner moet liggen en een TMS die ongeveer 60 minuten duurt.
Deze test is niet pijnlijk. De operatie zal per hersenhelft een uur langer
duren.

De risico's die de patiënt heeft bij dit onderzoek zijn gerelateerd aan het
inbrengen van de strips onder het schedeldak. De risico's gepaard gaande met
het inbrengen van deze strips wordt beschreven bij epilepsiechirurgie, waar
het gebruik van deze strips veelvuldig wordt toegepast . De meest belangrijke
complicaties zijn bloeding, infectie, voorbijgaande neurologische uitval,
verhoogde hersendruk en epileptische aanvallen. De resultaten van een grote
retrospectieve studie (185 geopereerde epilepsie patiënten) tonen dat het
gebruik van de strips zelden gepaard gaat met complicaties: epiduraal hematoom
1.6%, subduraal hematoom 1.1%, hersenoedeem 1.1%, postoperatieve infectie 1.1%,
voorbijgaande afasie 1.1%, optreden van epileptische aanvallen 2.7%. De meeste
gepubliceerde complicaties zijn van langdurige (enkele dagen) monitoring voor
de behandeling van epilepsie. We verwachten dat bij onze groep Parkinson
patiënten de risico's op epileptische aanvallen kleiner zal zijn dan bij de
beschreven populatie epilepsie patiënten. Daarnaast, in onze studie zullen de
strips slechts enkele uren gebruikt worden voor stimulatie en registratie van
de motorische cortex. Dus het risico op de verschillende complicaties, zoals
hierboven genoemd, zullen waarschijnlijk nog lager zijn.
De strips zullen via hetzelfde boorgat als datgene wat tijdens de klassiek
procedure gemaakt wordt, ingebracht worden. Indien dit tijdens de procedure
onmogelijk blijkt te zijn, zal een tweede boorgat gemaakt worden. Het extra
risico hiervan (bloeding, infectie) is zeer laag (minder dan 0,25%).

In tegenstelling tot de literatuur kregen de eerste twee patienten insulten
(geen anti-epileptica). De eerste patient had insulten in de avond na de
operatie. De insulten stopten na toediening van antiepileptica. De patient
herstelde volledig en er werden geen insulten meer gezien. De tweede patient
had clonische samentrekkingen van de hand tijdens de operatie. Deze verdwenen
na toediening van diphantoine. Een epileptische aanval werd hiermee voorkomen.
Ook deze patient herstelde volledig.
De bijwerkingen die kunnen optreden bij het gebruik van diphantoine zijn:
misselijkheid, braken, obstipatie, anorexie, duizeligheid, ataxie, nystagmus,
spraakstoornissen, tremor van de handen, apathie, visusstoornissen,
nervositeit, hallucinaties, neuropathie. i.v. toediening, bestaat een risico
van hypotensie (m.n. bij te snelle toediening) en cardiotoxische reacties,
collaps (SA/AV-blok, ventrikelfibrilleren) en/of centrale depressie; in
incidentele gevallen dyskinesie. Op de injectieplaats kunnen pijn, ontsteking,
weefselnecrose en/of vervellen van de huid voorkomen.