Primaire doelstelling: Het bestuderen van de invloed van herhaalde orale toediening van ketoconazol, een krachtige CYP3A4-remmer, in een therapeutische dosis op de plasmafarmacokinetiek (PK) van eribuline toegediend via intraveneuze (IV) infusie.…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diverse en niet plaatsgespecificeerde neoplasmata, benigne
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire onderzoeksvariabelen/uitkomstmaten: Pharmacokinetische evaluatie van
Eribuline wanneer toegediend samen met Ketoconazol en zonder Ketoconazol.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire onderzoeksvariabelen/uitkomstmaten: bijwerkingen zowel door middel
van laboratoriumonderzoek als door middel van lichamelijk onderzoek en
informatie van de patient.
Achtergrond van het onderzoek
Eribulin mesylate (E7389) is een van Halichonrin-B afgeleid antikanker
geneesmiddel, dat voornamelijk via CYP3A4 wordt gemetaboliseerd. Om die reden
is het noodzakelijk om te onderzoeken of Ketoconazol, een krachtige CYP3A4
remmer, het metabolisme van Eribuline beinvloedt.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling: Het bestuderen van de invloed van herhaalde orale
toediening van ketoconazol, een krachtige CYP3A4-remmer, in een therapeutische
dosis op de plasmafarmacokinetiek (PK) van eribuline toegediend via
intraveneuze (IV) infusie.
Secundaire doelstelling: Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid
van eribuline bij gelijktijdige toediening met orale ketoconazol.
Voor het verder onderzoeken van de veiligheid en verdraagbaarheid van eribuline
indien alleen toegediend op dag 1 en 8 van een schema van 21 dagen bij
patiënten met massieve tumoren.
Onderzoeksopzet
Open label, fase I onderzoek, waarin patiënten worden gerandomiseerd voor een
van twee behandelingssequenties van ketoconazol met lage dosering eribuline op
dag 1 of dag 15.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten zullen willekeurig worden ingedeeld bij een van twee behandelingssequenties (groep 1 of groep 2). Eribuline wordt toegediend als 2-5 minuten durende IV-infusie in de volledige dosering van 1,4 mg/m2 indien alleen toegediend, maar verlaagd tot dosisniveau 0,7 mg/m2 indien op dezelfde dag gegeven als ketoconazol. Ketoconazol (200 mg) wordt gedurende 2 dagen eenmaal daags toegediend, 1 uur vóór en 23 uur na de toediening van eribuline op dagen waarop beide geneesmiddelen worden toegediend. Zie behandelingsschema op pagina 40 van het protocol.
Inschatting van belasting en risico
Tot 4 weken voor de eerste behandeling vindt de screeningsfase plaats (na
verkrijgen van schriftelijke toestemming). Dit bestaat uit:
- Evaluatie van in-en exclusie criteria
- Baseline tumor bepaling volgens RECIST criteria (dit kan een extra halve dag
kosten, indien nog niet aanwezig)
- ECOG, demografie
- medische -en chirurgische voorgeschiedenis en behandeling, inclusief
co-medicatie gebruik
- lichamelijk onderzoek, vitale functies, lengte en gewicht
- ECG, bloed - en urine bepalingen (inclusief zwangerschapstest, indien van
toepassing)
De eerste behandelingsfase duurt 28 dagen. Patiënten worden willekeurig
toegewezen aan groep 1 of groep 2. Eribuline wordt gegeven op dag 1 en dag 15
en bestaat uit twee perioden (eribuline alleen of met ketoconazol), gevolgd
door een uitwassingsperiode van 2 weken. Ketoconazol wordt alleen samen met
eribuline in cyclus 1 gegeven.
Op Dag 1 en 15 van cyclus 1 (en verdere cycli) wordt gekeken naar (voordat
medicatie wordt toegediend):
- zwangerschapstest (indien van toepassing)
- ECOG
- lichamelijk onderzoek, vitale functies, gewicht en body mass index
- bijwerkingen evaluatie, co-medicatie gebruik
- bloed - en urine bepalingen
- PK (pharmacokinetisch) bepalingen worden alleen in cyclus 1 (totaal 28
bepalingen tussen dag 1 en 7 en tussen dag 15 en 21) gedaan:
Dag 1/15: -0,5u voor toediening, 15 min., 30 min., 60 min., 2u, 4u, 6u, 10u na
toediening van het infuus.
Dag 2/16: 24 uur na toediening van het infuus
Dag 3/17: 48 uur na toediening van het infuus
Dag 4/18: 72 uur na toediening van het infuus
Dag 5/19: 96 uur na toediening van het infuus
Dag 6/20: 120 uur na toediening van het infuus
Dag 7/21: 144 uur na toediening van het infuus
Dag 7 cyclus 1/ Dag 8 cyclus 2:
- lichamelijk onderzoek
- bijwerkingen evaluatie
- co-medicatie gebruik
Dag 15-21:
- tumor bepaling volgens RECIST criteria
- ECG (alleen aan het eind van cyclus 2)
Studie beeindiging (0-30 dagen na de laatse dosis of bij beeindiging):
- tumor bepaling
- lichamelijk onderzoek, vitale functies, gewicht
- ECOG
- bijwerkingen evaluatie, co-medicatie gebruik
- bloed - en urine bepalingen
- ECG
De meest voorkomende bijwerkingen van eribuline zijn verminderingen van het
aantal witte en rode bloedcellen in het lichaam, wat kan leiden tot een
verlaging van het aantal witte bloedcellen (neutropenie) met risico op
infectie, inclusief verhoogde kans longontsteking en urineweginfecties. Een
vermindering van het aantal rode bloedcellen (anemie) kan resulteren in een
gevoel van vermoeidheid. Ook het aantal bloedplaatjes kunnen verlagen
(trombocytopenie), wat een verhoogd risico op spontane bloeding en
bloeduitstorting veroorzaakt. Andere bijwerkingen van eribuline zijn onder meer:
Verlies van gevoel of een tintelend gevoel in handen en voeten (neuropathie),
dit doet zich soms voor bij patiënten. Maagdarmkanaalproblemen zoals braken,
diarree en constipatie doen zich zelden voor. Misselijkheid doet zich
daarentegen vaak voor. Een onaangename smaak in de mond en de ontwikkeling van
gevoelige gebieden zoals zweren in de mond (stomatitis) en keel (mucositis)
doen zich ook zelden voor. Ademhalingsproblemen, zoals een gevoel van
benauwdheid of ademloosheid en hoesten zijn problemen die zich in zeldzame
gevallen voordoen.
Andere algemene, maar zeldzame, bijwerkingen kunnen omvatten: pijn in
gewrichten, vasthouden van vocht, gewichtsverlies, duizeligheid of hoofdpijn.
Vermoeidheid en haaruitval komen echter vaak voor.
Andere ongewone (zeer zeldzame), maar ernstige, bijwerkingen in verband met
eribuline kunnen omvatten: Versnelde hartslag, slecht functionerende nieren,
buikpijn en uitdroging, diep-veneuze trombose en longembolie.
Ketoconazol is een welbekend geneesmiddel dat bijwerkingen zoals misselijkheid
en braken, buikpijn, diarree, hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid, uitslag en
jeuk kan veroorzaken.
In zeer zeldzame extreme gevallen heeft ketoconazol veroorzaakt:
trombocytopenie (lage bloedplaatjestelling), allergische condities zoals
anafylactische shock, verlaagde hormoonproductie (adrenocorticale
insufficiëntie), omkeerbare verhoogde hersendruk, duizeligheid, hoofdpijn,
verlies van gevoel in armen en benen (paresthesie), gevoeligheid voor licht,
geelzucht, hepatitis, bloedtests die wijzen op abnormale leverfunctie,
roodachtige oneffen uitslag (urticaria), jeuk, mogelijk haaruitval, erectie
klachten, borstontwikkeling bij mannen en menstruatie klachten.
Publiek
European Knowledge Centre - Mosquito Way, Hatfield
Hertfordshire AL10 9SN
Engeland
Wetenschappelijk
European Knowledge Centre - Mosquito Way, Hatfield
Hertfordshire AL10 9SN
Engeland
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Patiënten moeten een histologisch of cytologisch bevestigde solide tumor hebben in een gevorderd stadium, welke progressief geworden is na standaardtherapie of waarvoor geen standaardtherapie bestaat (inclusief chirurgische ingreep of bestralingstherapie).
2. Alle chemotherapie- of bestralingsgerelateerde toxiciteiten met een ernst van klasse 1 of lager moeten opgelost zijn, behalve stabiele sensorische neuropathie <= klasse 2 en alopecia.
3. Patiënten moeten >= 18 jaar oud zijn.
4. Een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatusscore van 0, 1 of 2.
5. Een levensverwachting van >= 3 maanden.
6. Patiënten moeten een adequate nierfunctie hebben hetgeen blijkt uit serumcreatinine <= 2,0 mg/dl (<= 176 µmol/l) of een berekende creatinineklaring >= 40 ml/minuut (min) volgens de formule van Cockcroft en Gault.
7. Patiënten moeten een adequate leverfunctie hebben hetgeen blijkt uit bilirubine <= 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) en alkalische fosfatase, alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) <= 3 keer de ULN, (in het geval van levermetastasen <= 5 keer ULN of in het geval van botmetastasen, de leverspecifieke alkalische fosfatase <= 3 keer ULN).
8. Patiënten moeten een adequate beenmergfunctie hebben hetgeen blijkt uit een absolute neutrofieltelling (ANC) >= 1,5 x 109/l, hemoglobine >= 10,0 g/dl of >= 6,2 mmol/l (een hemoglobine < 10,0 g/dl of < 6,2 mmol/l is acceptabel wanneer hij wordt gecorrigeerd door groeifactor of transfusie) en bloedplaatjes >= 100 x 109/l.
9. Patiënten moeten bereid en in staat zijn zich voor de duur van het onderzoek te houden aan het onderzoeksprotocol.
10. Patiënten moeten voorafgaand aan ongeacht welke onderzoeksspecifieke screeningprocedures na ontvangst van informatie, schriftelijk toestemming geven op voorwaarde dat de patiënt zijn toestemming te allen tijde kan terugtrekken zonder dat dit gevolgen heeft.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Patiënten die één van de volgende behandelingen binnen de gespecificeerde periode vóór de behandeling met eribuline start hebben ontvangen:
a) Chemotherapie, bestraling of biologische therapie binnen 2 weken.
b) Hormonale behandeling binnen 1 week.
c) Ieder ander onderzoeksgeneesmiddel, ongeacht welk, binnen 4 weken.
2. Patiënten die anti-stollingstherapie krijgen met warfarine of verwante produkten, anders dan voor het open houden van een lijn en niet veranderd kunnen worden in behandeling op heparinebasis, komen niet in aanmerking. Wanneer een patiënt moet doorgaan op een minidosis warfarine, moet de protrombinetijd (PT) of internationaal genormaliseerde ratio (INR) nauwlettend worden gecontroleerd.
3. Patiënten die op het tijdstip waarop het onderzoek van start gaat ongeacht welke medicatie, voedingssupplementen of andere verbindingen of substanties toegediend krijgen waarvan bekend is dat zij de werking van CYP3A4 induceren of remmen, met uitzondering van ketoconazol.
4. Patiënten voor wie het gebruik van ketoconazol is gecontra-indiceerd.
5. Patiënten die geneesmiddelen toegediend krijgen die het metabolisme van ketoconazol zouden kunnen beïnvloeden
6. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven; vrouwen in de vruchtbare leeftijd met een positieve zwangerschapstest tijdens screening of zonder zwangerschapstest; vrouwen in de vruchtbare leeftijd die tenzij (1) zij chirurgisch steriel zijn of (2) naar de mening van de onderzoeker adequate anticonceptiemaatregelen nemen. Om van vrouwen te kunnen zeggen dat zij niet in staat zijn kinderen te krijgen, moet bij vrouwen die perimenopauzaal zijn gedurende tenminste 12 maanden amenorroe optreden.
7. Vruchtbare mannen die niet bereid zijn anticonceptie te gebruiken of vruchtbare mannen met een vrouwelijke partner die niet bereid is anticonceptie te gebruiken.
8. Patiënten van wie de intestinale absorptie is aangetast.
9. Ernstige/ongecontroleerder ontregelde ziekte / infectie
10. Significante slechte cardiovasculaire conditie (voorgeschiedenis van congestief hartfalen > New York Heart Association (NYHA) Klasse II, instabiele angina of myocard-infarct in de afgelopen 6 maanden, of ernstige cardiale arrithymie).
11. Patiënten met allogene orgaantransplantaties die immunosuppressie nodig hadden (met uitzondering van bloed- en bloedcomponenttransfusies).
12. Patiënten met bekende positieve humane immunodeficiëntievirus (HIV-) status.
13. Patiënten met hersen- of subdurale metastasen komen niet in aanmerking, tenzij zij lokale behandeling hebben voltooid en zijn gestopt met het gebruik van corticosteroïden voor deze indicatie gedurende tenminste 4 weken voorafgaand aan de start van de behandeling met eribuline.
14. Patiënten met meningeaal carcinomatose.
15. Patiënten met een overgevoeligheid voor halichondrine B en/of halichondrine B-achtige samenstellingen.
16. Patiënten met reeds bestaande neuropathie > Klasse 2.
17. Patiënten met andere significante ziekte of aandoeningen die, volgens de mening van de onderzoeker, de patiënt zouden uitsluiten van het onderzoek.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2007-005086-36-NL |
| CCMO | NL20914.031.08 |