Orale directe factor Xa inhibitor rivaroxaban bij patiënten met acute symptomatische diep veneuze trombose of longembolie. (IMP rivaroxaban (BAY 59-7939) studie nummer 11702)

Acute diep veneuze trombose in het been en longembolie (samen ook genoemd
veneuze tromboembolie (VTE)) worden meestal gedurende ongeveer een week
behandeld met heparine-injecties, waarna de behandeling wordt voortgezet met
vitamine K-antagonisten alleen. De meest gebruikte heparine is enoxaparine, dat
tweemaal daags wordt toegediend door een inspuiting onder de huid. Voorbeelden
van vitamine K-antagonisten zijn warfarine en acenocoumarol. De tabletten zijn
pas na enkele dagen werkzaam en worden daarom al gestart tijdens de
behandeling met heparine. De VKA-tabletten worden ongeveer tot 3, 6 of 12
maanden gecontinueerd. Gedurende de behandeling wordt in het begin om de twee
dagen en nadien ongeveer eenmaal per maand bloed afgenomen om na te gaan of de
VKA werkzaam zijn dit wordt gemeten door de INR (een antistollingstest).
Afahankelijk van de test resultaten wordt de VKA dosering aangepast zodat de
INR tussen de 2.0. en 3.0 blijft.
Behandeling met VKA heeft nadelige aspecten waaronder een relatief lange tijd
vooraleer de werkzaamheid intreedt een smalle therapeutische breedte
noodzaak voor deze frequente INR controle en dosis aanpassingen tengevolge van
interacties met voeding en andere medicatie.
Een nieuw oraal antistollingsmiddel met een goede benefit -risk ratio,waarbij
geen dosis aanpassingen noch INR controles noodzakelijk zijn en en waarbij een
snelle werking intreedt zou een belangrijke verbetering kunnen zijn bij de
behandeling van patienten met VTE. Rivaroxaban is een nieuwe direct oraal
antistollings medicijn. Het is een directe factor Xa-inhibitor die de trombine
generatie remt.
In dit onderzoekk zal rivaroxaban vergeleken worden met de standaard
behandeling in een grote groep patienten met VTE (acute long embolie en/of een
trombose been). Indien het onderzoek aantoont dat deze nieuwe behandeling net
zo effectief en veilig is als de standaard behandeling, zou dit nieuwe middel
voor het gemak van VTE patienten een vooruitgang betekenen

Evalueren of rivaroxaban ten minste zo effectief is als de standaard
behandeling (enoxaparine/VKA) ter voorkoming van recidief acute VTE a.bij de
behandeling van patienten met acute symtomatische diep veneuze trombose in het
been (zonder acute long embolie) (Einstein-DVT) of b. bij de behandeling van
patienten met acute symtomatische long embolie die wel of niet ook diep veneuze
trombose in het been hebben (Einstein-LE) .

Dit is een multicenter, gerandomiseerd, open-label, assessor-blind,
event-gedreven, non-inferiority programma om de doeltreffendheid van
rivaroxaban te evalueren, met een studiebehandelingsperiode van 3, 6, of 12
maanden.Het protocol bestaat uit twee onafhankelijke evaluaties: 1)
(Einstein-DVT) bij patiënten met bevestigde acute symptomatische diep veneuze
trombose van het been (DVT) zonder symptomatische longembolie (LE);2)
(Einstein-LE) bij patiënten met bevestigde acute symptomatische LE met of
zonder symptomatische DVT .
De Einstein-DVT- en Einstein-LE-evaluaties worden in een enkelvoudig protocol
geïntegreerd aangezien de patiëntengroepen volledig complementair zijn en in
dezelfde centra gerecruteerd worden. Bovendien zijn alle essentiële
ontwerpkarakteristieken van beide evaluaties identiek, inclusief verdere
geschiktheidscriteria, de experimentele en vergelijkende behandeling, de
uitkomstmaat definities en assessments.Tevens worden beide studies
gecontroleerd en bestuurd door dezelfde studiecommissies en is er een van
tevoren gespecificeerde meta-analyse gepland.
Behandeling vóór randomisatie is toegelaten tot een maximum van 48 uur.
Bovendien is een enkelvoudige dosis VKA toegelaten vóór randomisatie.
Toewijzing tot behandeling zal centraal gebeuren door een interactief voice
response-systeem voor Einstein-DVT en Einstein-LE afzonderlijk en zal
gestratificeerd worden voor 1) het land en 2) de bedoelde behandelingtermijn.
De beslissing om gedurende 3, 6 of 12 maanden te behandelen zal gebaseerd zijn
op het risicoprofiel van de patiënten en op lokale voorkeuren en deze
beslissing zal door de onderzoeker op het ogenblik van randomisatie genomen
worden.
Alle patiënten zullen een observatieperiode van 30 dagen hebben na het stoppen
van de behandeling.
In Einstein-LE zal men een fase voor dosisbevestiging implementeren. Voor deze
fase van dosisbevestiging zullen de 400 initiële patiënten na 3 weken een
controle beeldvorming van de longen ondergaan (d.w.z., spiraal CT scan (sCT) of
eventueel perfusie longscan (PLS)). Daarna zal men een analyse uitvoeren om de
dosis te bevestigen die gebaseerd is op het geheel van asymptomatische
achteruitgang van PLS of sCT en een recidief VTE na 3 weken.
Alle recidief VTE, sterfte, evenals alle episodes van bloeding en vasculaire
gebeurtenissen zullen geëvalueerd worden door een centrale, geblindeerde,
onafhankelijke adjudicatie commissie(CIAC). Adjudicatieresultaten zullen de
basis zijn voor de analyse. Een onafhankelijke commissie voor veiligheid (DSMB)
zal de veiligheid van de patiënten controleren en aanbevelingen geven aan de
uitvoerende commissie. Een afzonderlijke onafhankelijke commissie voor
dosisbevestiging zal de analyse voor dosisbevestiging uitvoeren in Einstein-LE
en aanbevelingen geven aan de uitvoerende commissie.De studie is event-gedreven
en 88 events (dwz bevestigde symptomatische terugkerende VTE) zijn nodig voor
de analyse in Einstein DVT en Einstein PE. Het aantal patienten dat nodig is
per evaluatie om dit bereiken wordt geschat op 2900 (dwz 1450 per
behandelingsgroep), dwz 2900 patienten met DVT en 2900 patienten met LE (+nog
400 additionele patienten met LE voor de dosis bevestiging) , dus 6200
patienten in totaal.

Nieuw medicijn: rivaroxaban 15mg tweemaal daags 1 tablet gedurende 3 weken, gevolgd door rivaroxaban 20mg eenmaal daags voor 3, 6 of 12 maanden Vergelijkende groep standaard behandeling: enoxaparine subcutaan (1mg/kg) tweemaal daags subcutaan toegdiend (injectie) gedurende minimaal 5 dagen + vitamine K-antagonist (acenocoumarol) welke gedurende de rest van de voorgenomen behandelingsperiode (3, 6 of 12 maanden) wordt gecontinueerd. Enoxaparine zal voortgezet worden tot de vitamine K-antagonist in een stabiele en therapeutische INR resulteert, dwz INR tussen 2 en 3. Daarna zal de INR minimaal eenmaal per maand gecontroleerd worden en zal de dosering van acenocoumarol aangepast worden op basis van de resultaten van de INR.

Acute diep veneuze trombose in het been en of longembolie zijn acute ernstige
aandoeningen die een onmiddelijke behandeling vereisen en waarvoor een patient
ook regelmatig door de arts ter controle dient gezien te worden. De
behandelingsduur is 3, 6 tot 12 maanden en is afhankelijk van het onderliggend
risico. Bij verdenking op een recidief wordt aanvullende diagnostiek gedaan
zoals bvb een echografie bij trombose been of spiraal CTscan (sCT) bij
verdenking longembolie. Bij de standaardbehandeling dient een patient zeer
regelmatig de trombose dienst te bezoeken ivm de INR controle.
In deze studie zijn er 3 strata die afhankelijk zijn van de behandelingsduur
welke door de arts voorafgaand aan randomisatie wordt vastgesteld.
Afhankelijk van de behandelingsduur wordt het aantal visites vastgesteld.
Tijdens de voorgenomen behandelingsperiode van 3-maanden zijn 7
evaluatiebezoeken gepland: 6 van deze bezoeken moeten in het ziekenhuis
gebeuren en telkens zal een bloedmonster worden afgenomen (ongeveer 10-20ml per
bloedmonster). De evaluatie op dag 8 kan telefonisch gebeuren. Tijdens de
voorgenomen behandelingsperiode van 6-maanden zijn 10 evaluatiebezoeken
gepland: 9 van deze bezoeken moeten in het ziekenhuis gebeuren en telkens zal
een bloedmonsterl worden afgenomen (ongeveer 10-20ml per bloedmonster). De
evaluatie op dag 8 kan telefonisch gebeuren. Tijdens de voorgenomen
behandelingsperiode van 12-maanden zijn 16 evaluatiebezoeken gepland: 15 van
deze bezoeken moeten in het ziekenhuis gebeuren en telkens zal een bloedmonster
worden afgenomen (ongeveer 10-20ml per bloedmonster). De evaluatie op dag 8 kan
telefonisch gebeuren. Indien tijdens de studie wordt vermoed dat de diep
veneuze trombose of longembolie opnieuw optreedt of verergert, zal een
diagnostische test plaatsvinden (zoals compressie-echografie, longperfusiescan,
spiraal CT-scan, of venografie) dit is routine in deze patienten. Er wordt dan
ook een bijkomend bloedmonster afgenomen (ongeveer 10 ml). In geval van
abnormale laboratoriumwaarden of klinische verschijnselen en symptomen wordt
een aangepaste grondige controle verricht tot alles volledig genormaliseerd is.
Ingeval van een bloeding kan ook nog een bloedmonster (ongeveer 10 ml)
afgenomen worden. Vooraleer de behandeling start, zal een bloedafname plaats
vinden om de werking van nieren en lever en antistollingsparameters te
controleren. Een van de bloedmonsters wordt bewaard en enkel geanalyseerd
ingeval er onverwachte complicaties ontstaan of indien het bloedmonster wordt
opgevraagd door een gezondheidsautoriteit. In dat geval zal aan de patient
informatie gegeven worden over de testen die nodig zijn en zal opnieuw
toestemming gevraagd worden.
Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten ook een
urinezwangerschapstest ondergaan om zwangerschap uit te sluiten.

In vergelijking met de standaard behandeling zullen er dus iets meer
bloedafnames zijn en iets frequenter polikliniek bezoeken waarbij ook extra
vragenlijsten dienen ingevuld te worden. Het risico van de frequenter
bloedafnames is gering en de extra belasting van het iets frequentere
polibezoek en de vragenlijst is niet overmatig en gerechtvaardigd in het kader
van het onderzoek.

In de eerste 400 patiënten met longembolie die wereldwijd in de studie worden
ingesloten zal gevraagd worden om zich op dag 21 terug te melden in het
ziekenhuis voor een herhaling van de imaging test van de longen (dwz de sCT of
eventueel een long perfusie scan). Dit onderzoek valt buiten de routine en
betekent een extra stralingsbelasting voor de patient. Het aantal patienten dat
hieraan wordt blootgesteld zal per centrum minimaal zijn. Dit onderzoek is van
belang om te confirmeren dat rivaroxaban ook in patienten met acute
symptomatische longembolie effectief is. Indien de resultaten van deze dosis
confirmatie fase niet positief zijn zal de randomisatie van patienten met
longembolie worden stopgezet. De stralingsbelasting van een spiraal CT of
perfusiescan is verantwoord in het kader van het onderzoek.