Een fase I/II, open label, dosis escalatie onderzoek om de veiligheid, pharmacokinetiek en pharmacodynamiek van RAF 265, oraal toegediend in patienten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd melanoom te onderzoeken.

Melanoom is een zeer invasieve vorm van huidkanker. De incidentie in de wereld
neemt snel toe. Het verloop van de ziekte is afhankelijk van de uitgebreidheid
van de ziekte op het moment van de diagnose. Er is een goede overleving voor
patiënten met stadium 1 van de ziekte (ongeveer 90% na 5 jaar). Daarentegen is
de kans op overleving bij patiënten met metastases (stadium IV) zeer slecht
(tussen 6,7% en 18% na 5 jaar) met een mediane overleving van 6 tot 9 maanden.
Dit lijkt te komen doordat gemetastaseerde melanoom ongevoelig zijn voor
chemobehandeling.
Door recente inzichten in de genetische basis van melanoom is er een
ontwikkeling op gang gekomen van nieuwe doelgerichte therapieën. Meer recent
nog is ontdekt dat in veel menselijke tumoren, en in het bijzonder bij
melanoom, er een activering is van een somatische mutatie in het BRAF gen.
Somatisch mutaties in BRAF worden vastgesteld in ongeveer tweederde van de
melanomen. BRAF is onderdeel van de Ras/Raf/MEK/ERK *pathway*. Dit pathway
speelt een belangrijke rol in de sturing van essentiële celfunctie zoals groei,
proliferatie en celoverleving.
Deze kennis suggereert dat inhibitie van het Ras/Raf/MEK/ERK *pathway* een
gunstig therapeutisch effect zou kunnen bij patiënten met melanoom. In het
bijzonder de veel voorkomende BRAF (V600E) mutatie in patiënten met melanoom
heeft geleid tot de ontwikkeling van medicijnen die zich richten op deze
mutatie. RAF265 is een nieuwe, oraal actieve, *small molecule* met actieve
inhibitie van de kinase van de BRAF mutatie en daarnaast heeft het medicijn ook
anti-angiogene activiteit doordat het VEGF receptor 2 inhibeert.

- Het vinden van de maximaal tolereerbare dosis van RAF265 patiënten met locaal
gevorderd of gemetastaseerd melanoom. (fase 1)
- Het bepalen van het veiligheidsprofiel van RAF265 (fase 1 en 2).
- Het bepalen van de plasma PK spiegels (fase 1 en 2).
- Het bepalen van de effectiviteit van RAF265 (fase 2).
- Het primaire doel van Arm 4 is het bevestigen van de veiligheid en
verdraagbaarheid van de tablet vorm van RAF265 op de dosering van de MTD.
Daarnaast wordt gekeken of de beschikbaarheid van de medicatie in het lichaam
hetzelfde is bij de vloeibare toedieningsvorm als bij de tablet vorm.

De studie heeft 4 behandelarmen.
Patiënten die binnen het originele protocol behandeld zijn worden geschaard
onder Arm 1. Deze Arm is gestopt omdat uit de pharmacokinetische data bleek dat
bij de 1e twee patiënten RAF265 een lange halfwaardetijd heeft.
Arm 2 van de studie bestaat uit 2 fases: een *dose escalation* fase en een MTD
of OBD expansie fase. In Nederland zullen de patiënten alleen geïncludeerd
worden in de MTD of OBD expansie fase (fase II). In fase II wordt uitgebreid
onderzoek gedaan naar de veiligheid, farmacokinetiek en dynamiek en de tumor
respons bij 40 tot 80 patiënten. De patiënten in fase II worden gestratificeerd
over 2 groepen (groep met BRAF mutatie en met *wild-type* BRAF) op basis van
gearchiveerd of eventueel nieuw verkregen tumorweefsel wanneer geen
tumorweefsel beschikbaar is.
Arm 3 bestaat ook uit 2 fases: een *dose escalation* en expansie fase. In deze
arm krijgen de patiënten 1 dosis RAF265 per week. In deze arm zullen patiënten
geïncludeerd worden wanneer het doseringsschema van Arm 2 slecht getolereerd
wordt op de potentiële therapeutische dosering.
Nadat de MTD is bepaald in Arm 2 zullen er patiënten geïncludeerd worden in Arm
4 om de veiligheid en verdraagbaarheid van RAF265 in tabletvorm te onderzoeken.

In deze studie krijgen patiënten met locaal gevorderd of gemetastaseerd melanoom RAF265 in orale vorm toegediend.

Mogelijke bijwerkingen van RAF265.
Er zullen extra bezoeken plaatsvinden, er wordt extra bloed afgenomen worden,
ECGs en een hartecho gemaakt en mogelijk PET scans en extra biopten