Een 6 maanden durend, dubbel blind, gerandomiseerd, placebo gecontroleerd, parallel groep onderzoek met poliklinische patienten, om de effecten en veiligheid van Org 50081 in volwassen patienten met chronische primaire slapeloosheid te onderzoeken

Org 50081 is het maleaat zout van de S-Enantiomeer (Org 4420) van een
racemische mix mirtazapine.
Verschillende preklinische en klinische studies hebben slaap bevorderende
effecten bij mirtazapine aangetoond. Toename van slaap efficientie, toename van
de totale slaaptijd, langzame golf slaap en kortere slaap latentie zijn
waargenomen bij patienten lijdend aan een ernstige depressieve geestesziekte,
primaire slapeloosheid en bij gezonde subjects. Een dose-finding studie met Org
500081 is uitgevoerd in 60 patienten met primaire slapeloosheid om
superioriteit van behandeling met Org 50081 aan te tonen in vergelijking met
placebo op Totale Slaap Tijd gemeten als polysomnography. Secundiare
doelstellingen waren om de doseringsrespons, veiligheid, verdraagzaamheid en
hangover effecten te onderzoeken na twee dagen behandeling met Org 50081.
Gezien het feit dat slaap bevorderende effecten van Org 50081 gerelateerd
kunnen worden aan diepe slaapfases en zijn uitgeoefend door een andere
farmacologische actie dan dat van benzodiazepines maakt deze gevolgen
interessant vanuit zowel een farmacologisch als klinisch standpunt.

De wereldwijd meest gebruikte slaapbevorderende geneesmiddelen die in klinische
praktijkhandeling werken op dezelfde receptor als de benzodiazepine. De
ongunstige drugreacties met betrekking tot benzodiazepines, zoals tolerantie,
afhankelijkheid, verslaving, ontwenning en reboundfenomenen, hebben geleid tot
een regelmatige daling in het voorschrijven van benzodiazepines als
slaapmiddelen tijdens het laatste decennium. Daarom is de farmacotherapie
geleidelijk aan verschoven van klassieke benzodiazepines naar nieuwe
benzodiazepine agonists zoals zolpidem of zaleplon. Aangezien de nieuwere
slaapmiddelen ook via het GABA systeem werken, worden zij nog steeds
geassocieerd met een misbruikpotentieel en is aangetoond dat het risico van
verslaving wordt bevorderd. In tegenstelling tot andere nu verkrijgbare
slaapmiddelen, werkt Org 50081 niet op de GABA receptoren. Er wordt van Org
50081 niet verwacht een misbruikpotentieel te hebben. In de loop van de
afgelopen 10 jaar, is er een stijgend gebruik van kalmeringsmiddelen voor de
symptomatische behandeling van slapeloosheid, ondanks het gebrek aan gegevens
over de doeltreffendheid van deze drugs bij het behandelen van slapeloosheid.
Tricyclische kalmeringsmiddelen, trazodone, nefazodone en mirtazapine worden
beschouwd als farmacotherpeutische kandidaten voor het behandelen van
slapeloosheid hoewel zij niet voor deze indicatie worden goedgekeurd.

Primair: het aantonen van de werkzaamheid van de behandeling met Org 50081,
vergeleken met placebo, op het slaaponderhoud in patienten met chronische
primaire slapeloosheid gemeten met de subjective totale slaaptijd. De primaire
werkzaamheid eindpunt is het gemiddelde van de subjectieve totale slaaptijd
gedurende maand 4 tot maand 6, zoals dagelijks genoteerd in het slaapdagboekje.

De studie is een 6 maanden durend, dubbel-blind, placebo gecontroleerde,
gerandomiseerde, multi-center, internationale, parallel-groep onderzoek naar de
werkzaamheid en veiligheid van Org 50081 met enkel-blind placebo run-in en een
dubbelblinde 7 dagen discontinuatie periode na 6 maanden van behandeling in
patienten met chronische primaire slapeloosheid.
Subjects zullen worden geselecteerd op basis van een screening proces (7-20
dagen), waarbij de studie selectie criteria woden voldaan. Gedurende deze
screeningsperiode ontvangen de subjects enkelblind placebo. Indien geschikt,
zullen de subjects in een dubbelblind manier worden gerandomiseerd naar 4.5 mg
Org 50081 of placebo op dag 1, in een verhouding 3:1.
Aan het eind van de 6 maanden dubbelblinde behandelingsperiode, Org 50081
behandelde subjects zullen worden ger-re-randomiseerd op een dubbleblinde
behandeling met of Org 50081 of placebo in een 1:2 verhouding respectievelijk
voor een additionele 7 dagen. De placebo behandelde subjects zullen doorgaan
met het ontvangen dubbelblinde placebo voor deze 7 additionele dagen.

Subjects die de 21106 studie hebben voltooid en die bereid zijn, zullen worden
gevraagd deel te nemen in de langdurige open label extensie studie 176003. Deze
subjects, mits zij voldoen aan de inclusie criteria, zullen doorgaan met de
176003 studie direct nadat de 7 dagen discontinuatie periode van de 21106
studie is beeindigd

Voor subjects die niet meedoen in de openlabel vervolg studie 176003, zal een
follow up bezoek worden uitgevoerd, 7 dagen na de dubbelblinde discontinuatie
periode of na vroegtijdige beeindiging, om de (serious) AEs te beoordelen die
na het stoppen van de behandeling zijn opgetreden. Dit bezoek zal worden
opgevolgd door een telefonisch contact 30 dagen na de discontinuatie periode om
eventuele SAE opgetreden na de 7 dagen follow up bezoek na te gaan.

De deelnemers aan dit onderzoek worden gedurende 6 maanden behandled met 4.5 mg
Org 50081 of placebo. Het ongemak bestaat vooral uit de 11 bezoeken van het
onderzoekscentrum (en 30 dagen na het 11de bezoek wordt er nog een telefonisch
contact met de deelnemer opgenomen om eventuele, na het laatste bezoek ontstane
SAEs te kunnen vastleggen), bijhouden electronisch dagboek, vragenlijsten,
urine en bloedafnames, algemeen lichamelijk onderzoek en ECG's. De deelnmers
krijgen uitgebreide controles, veel informatie en een onkostenvergoeding voor
geinvesteerde tijd, eventuele ongemakken en reiskosten.