Nadroparine gebruik bij ernstig zieke patienten op de ICU: een veilige en stabiele vorm van antistolling?

Kritisch zieke patiënten op een intensive care unit (ICU) hebben een verhoogd
risico op het ontwikkelen van veneuze trombo-embolieën (VTE). Zonder
tromboseprofylaxe varieert de incidentie van VTE tussen de 22% en 80% in de
verschillende patiënten categorieën. Het gebruik van een lage dosis
laagmoleculair heparine (LMWH) verlaagt in deze groep het risico op het
ontwikkelen van VTE met 50%.
Het voordeel van LMWH is het gebruikersgemak. Studies bij voornamelijk niet
kritisch zieke patiënten hebben aangetoond dat een standaard dosering LMWH
geassocieerd is met een zeer stabiele dosis-response curve. Derhalve wordt
dagelijkse laboratorium monitoring middels anti-Xa activiteit niet noodzakelijk
geacht. Wel zijn er een aantal studies gepubliceerd die een verhoogde
bloedingsneiging hebben aangetoond bij dialysepatiënten die LMWH kregen. De
rede voor deze bloedingsneiging is een sterk verhoogde anti-Xa activiteit die
ontstaat door accumulatie van LMWH bij nierinsufficientie. De auteurs adviseren
dan ook om bij deze groep patiënten alert te zijn en mogelijk zelfs het gebruik
van LMWH te monitoren met behulp van anti-Xa activiteit.
Bij intensive care patiënten zijn de richtlijnen voor VTE profylaxe nog niet
geheel uitgekristalliseerd. De noodzaak tot VTE profylaxe wordt onderschreven
ondanks het feit dat de risicofactoren voor bloedingscomplicaties nog niet
bekend zijn. Derhalve wordt geadviseerd dat de keuze van het soort profylaxe
afhankelijk dient te zijn van de afweging van werkzaamheid en veiligheid voor
de individuele patiënt. Echter bij intensive care patiënten is de keuze en
dosering van een geneesmiddel vaak een moeilijke zaak gezien de zeer wisselende
farmacokinetiek. Zeker in de acute fase is de circulatie sterk gecompromiteerd
en fluctueert de nierfunctie per uur. Bijvoorbeeld, Dörffler-Melly et al hebben
aangetoond dat vasoactieve medicamenten die gebruikt worden om de circulatie te
optimaliseren de anti-Xa activiteit beïnvloeden. Tevens hebben kritisch zieke
patiënten een significant lagere anti-Xa activiteit na een eenmalige subcutane
dosis enoxaparin in vergelijking met niet kritisch zieke patiënten. Of een
verandering van glomerulaire filtratie snelheid (GFR) in kritisch zieke
patiënten ook de anti-Xa activiteit beïnvloed is nog niet duidelijk. Wel is
duidelijk dat intensive care patiënten een verhoogd risico op VTE en
bloedingscomplicaties hebben en lijkt onderdosering of accumulatie van LMWH
ongewenst.

Het doel van dit onderzoek is om aan te tonen dat, door de wisselende en
instabiele farmacokinetiek in kritisch zieke patiënten, de mate van
antistolling met een standaard dosering nadroparine variabel en dus niet goed
te voorspellen is. Tevens willen wij onderzoeken in hoeverre circulatie en GFR
de anti-Xa activiteit beïnvloeden en welke complicaties zich voordoen.
Uiteindelijk hopen wij met de uitkomst van dit onderzoek een uitspraak te doen
over onze hypothese dat het noodzakelijk is om in kritisch zieke patiënten het
gebruik van LMWH dagelijks te monitoren met anti-Xa activiteit.

Het gaat om een prospectief cohort onderzoek. Alle patiënten die worden
opgenomen op de adeling intensive care en voldoen aan de in- en exclusie
criteria zullen worden geïncludeerd. De patiënt zal in de studie geïncludeerd
blijven zolang er nadroparine wordt voorgeschreven en zolang de patiënt op de
ICU opgenomen ligt. Nierinsufficientie wordt gedefinieerd als een glomerulaire
filtratie snelheid (eGFR) van <= 30 ml/min.

Inclusiecriteria:
1. een patiënt ouder dan 18 jaar, die opgenomen wordt op de ICU met een
verwachte opnameduur van meer dan 48 uur.
2. een patiënt die een profylactische of therapeutische dosering nadroparine
krijgt toegediend.

Exclusiecriteria:
1. trombocytopenie (<= 30)
2. heparin induced trombocytopenia and trombosis (HITT)
3. verhoogde bloedingsneiging waarbij er een contraïndicatie bestaat voor het
geven van nadroparine
4. gebruik van ongefractioneerde heparine behoudens tijdens de dialyse
5. zwangerschap

De volgende data van de patiënten zullen bij inclusie worden genoteerd:
1. patiëntgegevens (leeftijd, geslacht, lengte, gewicht)
2. medische voorgeschiedenis
3. opname indicatie
4. APACHE
5. medicatie gebruik bij opname
6. lichamelijk onderzoek en vitale parameters (HF, RR, T)
7. laboratoriumwaarden: Hb/Ht, T, APTT, PT, fibrinogeen, d-dimeren, anti-Xa
activiteit, kreatinine, ureum, eGFR, bilirubine, albumine, immature platelet
fraction, reticulocyten, zinc protho porfyrin (ZPP), neutrofiele granulocyten,
Neut-X, CRP,

De volgende data van de patiënten zullen na inclusie dagelijks worden
genoteerd:
1. medicatie m.n. inotropica en bloedverdunners (bv. ascal, plavix, NSAIDS enz)
2. lichamelijk onderzoek: gewicht, verhoogde bloedingsneiging (neusbloeding,
bloedverlies vanuit lijnen, hematomen, hematurie, bloed in maag, bloed bij
bronchiaaltoilet, retroperitoneaal hematoom). Tromboseneiging (DVT,
longembolie, gestolde lijnen), temperatuur
3. laboratoriumwaarden: Hb/Ht, T, APTT, PT, fibrinogeen, d-dimeren, anti-Xa
activiteit, kreatinine, ureum, eGFR, bilirubine, albumine, immature platelet
fraction, reticulocyten, zinc protho porfyrin (ZPP), neutrofiele granulocyten,
Neut-X, CRP
4. hoeveelheid bloedtransfusies, FFP*s, trombocyteneenheden.
5. Dialyse (CVVH of IHD en wel/niet fragmin of heparine).
6. SOFA score (inclusief de P/F ratio en GCS)

Medicatie:
Nadroparine is een laagmoleculair heparine met zwakkere antifactor
IIa-activiteit en sterkere antifactor Xa-activiteit. Het indicatiegebied omvat
zowel profylaxe van trombo-embolische aandoeningen als therapeutische
antistolling bij bijvoorbeeld longembolieën, ritmestoornissen of angina
pectoris.

Anti-Xa activiteit:
De anti-Xa activiteit zal dagelijks worden bepaald. Bij profylactische dosering
zal de nadroparine dosering 1 dd om 18.00 uur worden gegeven en op dag één en
dag drie zal 2, 4, 6, 8, 12, 16 en 24 uur na de gift de anti-Xa activiteit
worden afgenomen en voor de eerste gift op dag één. Op alle andere dagen zal
het na 4,12 en 24 uur zijn. Bij therapeutische dosering zal de nadroparine
dosering 2 dd om 6.00 en 18.00 uur worden gegeven en op dag één en dag drie 2,
4, 6, 8 en 12, 16 en 24 uur na de avond gift zal de anti-Xa activiteit worden
afgenomen en op dag één voor de eerste gift. Op alle andere dagen zal dat
4,12,24 uur na de avond gift zijn.

Standaard dosering Nadroparine:
1. profylactisch: < 80 kg: 1 dd 2850 IE sc, >= 80 kg: 1 dd 3800 IE sc
2. therapeutisch: <= 50 kg: 2 dd 3800 IE sc, 50-80 kg: 2 dd 5700 IE sc, >= 80 kg:
2 dd 7600 IE sc

Normaalwaarden anti-Xa activiteit:
Een peak anti-Xa activiteit op Cmax (Tmax = 4 uur) tussen de 0.2 - 0.4 IU/ml
wordt als effectief en veilig beschouwd. Een stabiele mate van antistolling
wordt derhalve gedefinieerd als een mate van antistolling waarbij de peak
anti-Xa activiteit over de tijd tussen de 0.2 - 0.4 blijft.
Bij een therapeutische (2 dd) dosering nadroparine wordt een anti-Xa activiteit
op Cmin (Tmin = 12 uur) van <= 0.1 IU/ml beschouwd als niet-therapeutisch en een
anti-Xa activiteit van >= 0.4 IU/ml beschouwd als accumulatie.
De area under the curve (AUC) bij een profylactische dosering nadroparine is
tussen de 4 - 6 IU/uur/ml en bij een therapeutische dosering nadroparine tussen
de 7-9 IU/uur/ml.

Methode van bepaling: de anti-Xa bepaling wordt opgezet op de ACL TOP
stollingsanalyzer (firma IL) in de Labotheek. De gebruikte methode is gebaseerd
op remming van Factor Xa, gevolgd door de omzetting van chromogeen substraat
door rest Xa. De bepaling zal 1x/ week verricht worden nadat de samples
ingevroren geweest zijn.

Statistiek:
Het zal een prospectief cohort onderzoek betreffen patiënten met een
therapeutische dosis een profylactische dosis nadroparine. Per patiënt zullen
er 6 afnamen (17 ml) per dag plaatsvinden voor de anti-Xa activiteit. Na de
eerste 60 patiënten zal er een interim analyse plaatsvinden.

Verdere statistische verwerking:
Nominale variabelen m.b.t. subgroepen worden geanalyseerd met de
Chi-kwadraattoets. Ordinale variabelen m.b.t. subgroepen worden geanalyseerd
met de Mann-Whitney-toets of de Kruskall-Wallis-toets. Interval/ratio
variabelen m.b.t. subgroepen worden geanalyseerd met de T-toets of ANOVA.
Vergelijking van variabelen onderling (afhankelijk van het schalingsniveau)
vindt plaats met behulp van de Chi-kwadraattoets, de gepaarde T-toets, de toets
van Wilcoxon, de toets van Friedman en de correlatiecoëfficiënten van Pearson
en Spearman. Logistische en/of lineaire regressie wordt gebruikt als
multivariate techniek om de uitkomstvariabelen te relateren aan
achtergrondvariabelen. Beschrijving van nominale en ordinale variabelen vindt
plaats m.b.v. frequentietabellen, modus en mediaan. Interval/ratio variabelen
worden beschreven in termen van gemiddelden, standaarddeviatie en
betrouwbaarheidsintervallen. Indien nodig wordt gebruik gemaakt van de Odd*s
ratio en relative risks.

De anti-Xa activiteit zal dagelijks worden bepaald. Bij profylactische dosering
zal de nadroparine dosering 1 dd om 18.00 uur worden gegeven en op dag één en
dag drie zal 2, 4, 6, 8, 12, 16 en 24 uur na de gift de anti-Xa activiteit
worden afgenomen en voor de eerste gift op dag één. Op alle andere dagen zal
het na 4,12 en 24 uur zijn. Bij therapeutische dosering zal de nadroparine
dosering 2 dd om 6.00 en 18.00 uur worden gegeven en op dag één en dag drie 2,
4, 6, 8 en 12, 16 en 24 uur na de avond gift zal de anti-Xa activiteit worden
afgenomen en op dag één voor de eerste gift. Op alle andere dagen zal dat
4,12,24 uur na de avond gift zijn. In totaal zal er 67 ml bloed uit de arterie
lijn afgenomen worden en worden er gemiddeld over de vijf dagen 24 afnames
verricht.