Regulatie van het oxidatieve fenotype van de skeletspier onder invloed van hypoxie bij COPD (Chronic Obstructive Pulmonary Disease) en chronisch hartfalen.

COPD (Chronic Obstructive Pulmonary Disease) en chronisch hartfalen zijn
wereldwijd verantwoordelijk voor een hoge morbiditeit en mortaliteit en
verwacht wordt dat dit de komende jaren zal toenemen. Deze chronische
aandoeningen worden niet alleen gekarakteriseerd door symptomen die direct
gerelateerd zijn aan de long- en cardiale problematiek, respectievelijk.
Patiënten zijn in toenemende mate geïnvalideerd door een verminderde
inspanningscapaciteit. Perifere skeletspierdysfunctie speelt hierbij een rol.
Een beter begrip van de onderliggende oorzaken van deze dysfunctie kan
bijdragen aan een betere behandeling van patiënten met COPD en chronisch
hartfalen. Een verminderde oxidatieve capaciteit en een verandering in
vezeltype (slow-to-fast) zijn kenmerken van de spierdysfunctie in zowel COPD
als chronisch hartfalen. Hypoxie speelt hierbij mogelijk een grote rol
aangezien hypoxemie en een verminderde perfusie kenmerken zijn van COPD en
hartfalen. HIF-1alpha is een stimulator van het glycolytisch metabolisme dat
wordt opgereguleerd bij hypoxie. PPARs en PGC-1 zijn positieve regulatoren van
het oxidatieve fenotype.
Wij denken dat spierhypoxie, chronisch of intermitterend
(inspanningsgerelateerd), verantwoordelijk is voor het veranderde oxidatieve
fenotype in COPD en chronisch hartfalen via de mediatoren HIF-1alpha en
PPARs/PGC-1. Inzicht in deze mechanismen kan leiden tot nieuwe interventie
strategieën om spierzwakte in COPD en chronisch hartfalen te behandelen.
Een ander mogelijk mechanisme waardoor hypoxie de oxidatieve capaciteit in de
spier zou kunnen beinvloeden is via een cross-talk met vetweefsel. Vetweefsel
is een actieve producent van inflammatoire mediatoren, zoals TNF-α, IL-6,
leptine en adiponectine. Het is tevens beschreven dat hypoxie in vetweefsel,
ofwel als een direct effect van hypoxie ofwel als effect van veranderingen in
morfologie van het vetweefsel, resulteert in een verhoogde pro-inflammatoire
status. Recente ongepubliceerde data van ons lab laten duidelijk zien dat TNF-α
lijdt tot een verlies van oxidatieve capaciteit in gekweekte spiercellen en in
COPD bleek verhoogde TNF-α expressie in skeletspiercellen geassocieerd te zijn
met een verminderde oxidatieve capaciteit van deze cellen. Omdat zowel COPD als
chronisch hartfalen geassocieerd zijn met systemische inflammatie, is onze
hypothese dat een verhoogde productie van pro-inflammatoire mediatoren uit
vetweefsel door hypoxie kan leiden tot een verminderde oxidatieve capaciteit
van skeletspiercellen in COPD en chronisch hartfalen.

Doel van dit onderzoek is het identificeren van directe markers van
spierhypoxie en vethypoxie in COPD en chronisch hartfalen in relatie tot het
veranderde oxidatieve fenotype in de spier en in relatie tot de mogelijke
mediatoren HIF-1alpha en PPARs/PGC-1. Deze bevindingen zullen bijdragen aan het
ontrafelen van de rol van hypoxie in skeletspierdysfunctie en vetweefsel
dysfunctie in patiënten met COPD en chronisch hartfalen.

Deze klinische studie maakt deel uit van een groter project. Middels een in
vitro model wordt de rol van HIF-1alpha en PPARs/PGC-1 in de verandering van
het oxidatieve fenotype onder invloed van hypoxie, bestudeerd in C2C12
spiercellen. Om te bepalen of spierhypoxie daadwerkelijk optreedt in patiënten
met COPD en chronisch hartfalen en om te bepalen of dit in verband staat met
het verlies van oxidatief fenotype via de mediatoren HIF-1alpha en PPARs/PGC-1,
zullen spierbiopten van deze patiënten onderzocht worden, die worden afgenomen
voor en na inspanning. Patienten en proefpersonen die participeren aan dit
onderzoek krijgen tevens een vetbiopt. Het vetweefsel zal morfologisch
onderzocht worden, en markers van hypoxie en inflammatie zullen bepaald worden.
Daarnaast ondergaan de proefpersonen enkele andere onderzoeken (oa longfunctie
onderzoek) ten behoeve van de standaard karakterisatie.

Proefpersonen die deelnemen aan deze studie, zullen tweemaal naar het
ziekenhuis moeten komen. Zij zullen longfunctie onderzoek ondergaan, meting van
lengte, gewicht en vetvrije massa. Arterieel bloed zal worden afgenomen ten
behoeve van het bepalen van de arteriële zuurstofspanning, veneus bloed zal
worden afgenomen bij de COPD patiënten ten behoeve van de bepaling van 'brain
natriuretic peptide' (BNP). Spierfunctie zal getest worden en er wordt voor en
na een inspanningstest een spierbiopt genomen. Een vragenlijst dient ingevuld
te worden, en de proefpersonen dienen een week lang een accerelometer
(bewegingsmeter) te dragen. Het spierbiopt is geassocieerd met een klein risico
op nabloeding, spierpijn en infectie. Ook het vetbiopt is geassocieerd met een
klein risico op nabloeding en infectie. Proefpersonen hebben geen persoonlijk
voordeel door deel te nemen aan dit onderzoek, maar dit onderzoek zal in de
toekomst bijdragen aan een verbeterde behandeling van grote groepen patiënten.