Een fase I, dubbelblind, gerandomiseerd, placebo gecontroleerd onderzoek om de veiligheid, verdraagbaarheid en plasma farmacokinetiek te onderzoeken van een oplopende enkelvoudige orale dosis van TMC558445, met en zonder voedsel, en van een oplopende meervoudige orale dosis van TMC558445 in combinatie met een enkelvoudige dosis TMC310911.

In dit onderzoek worden 2 experimentele geneesmiddelen (TMC558445 en TMC310911)
gebruikt en 1 geregistreerd geneesmiddel (darunavir of DRV). De 2 nieuwe
experimentele geneesmiddelen, aangeduid als TMC558445 en TMC310911, zijn
momenteel in ontwikkeling voor de behandeling van het humane
immunodeficiëntievirus type 1 (HIV-1). TMC558445 and TMC310911 zijn niet
goedgekeurd voor gebruik. De middelen mogen daarom alleen worden gebruikt in
een wetenschappelijk onderzoek.

TMC558445 is een nieuw middel dat gebruikt wordt om de werking van een ander
geneesmiddel te versterken. TMC558445 werkt niet tegen virussen.

TMC310911 is een nieuw, krachtig geneesmiddel dat behoort tot een categorie
geneesmiddelen die proteaseremmers worden genoemd. Dit middel zal verder worden
ontwikkeld, omdat wordt aangenomen dat het werkzaam is tegen het HIV-1-virus
(het virus dat AIDS veroorzaakt) in gevallen waarin andere behandelingen geen
effect meer hebben.

Darunavir is een nieuwe generatie HIV-proteaseremmer (protease is een enzym)
die onder de naam Prezista op de markt is gebracht en wereldwijd wordt gebruikt
om patiënten met een HIV-1-infectie te behandelen. DRV is geregistreerd en
commercieel verkrijgbaar als 2 x daags 600 mg dosering voor de behandeling van
patiënten die al langer besmet zijn met HIV-infectie en 1 x daags 800 mg
dosering DRV voor de behandeling van nieuwe geinfecteerde HIV-patienten. Bij de
behandeling wordt DRV in combinatie gegeven met een lage dosis ritonavir (100
mg 1x of 2x daags). Ritonavir wordt gebruikt om de werking van een DRV te
versterken. DRV wordt door de opdrachtgever als standaard proteaseremmer
gebruikt en zal vergeleken worden met het versterkende effect van DRV.

Single dose:
De doelen van dit deel van het onderzoek (met enkelvoudige oplopende dosis)
betreffen onderzoek naar de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek
(hoe een geneesmiddel door het lichaam wordt omgezet) van oplopende
enkelvoudige doses TMC558445, zowel op nuchtere als niet-nuchtere maag.

De doelen van dit deel van het onderzoek (met meervoudige oplopende doseringen)
betreffen onderzoek naar de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek
(hoe een geneesmiddel door het lichaam wordt omgezet) van oplopende herhaalde
doses TMC558445, gevolgd door een enkelvoudige dosis TMC558445 in combinatie
met TMC310911 of TMC114 om te bepalen of de gecombineerde inname van TMC558445
en TMC310911 of TMC114 leidt tot hogere concentraties aan TMC310911 of TMC114
in de bloedsomloop.

De opzet van het onderzoek is gerandomiseerd, dubbelblind en
placebo-gecontroleerd.

Single dose: Bestaat uit zes behandelingen (I tot en met VI). Negen proefpersonen nemen deel aan behandelingen I, III en V (Groep 1) en negen andere proefpersonen nemen deel aan behandelingen II, IV en VI (Groep 2). In elke behandeling krijgen zes proefpersonen TMC558445 en drie personen krijgen een placebo. Nadat de behandelingen I tot en met VI zijn afgerond, is er voor 9 proefpersonen (uit Groep 1 of Groep 2, afhankelijk van de gekozen dosis) een aanvullende behandeling (Behandeling VII), waarin het eventuele effect van voeding wordt onderzocht. De dosis TMC558445 zal dan een keuze zijn uit de zes eerdere toegediende doses van Groep 1 of 2 Proefpersonen die in een van de behandelingen I tot en met VI de geselecteerde dosis TMC558445 kregen, krijgen nu TMC558445 weer in de gekozen - tussenliggende - dosis, maar dan op de nuchtere maag. Proefpersonen die de placebo kregen, krijgen die weer, ook op de nuchtere maag. Multiple dose: Deel 2 bestaat uit 4 groepen met elk negen personen. In elke groep krijgen zes proefpersonen TMC558445 en drie personen krijgen de placebo. Hieronder vindt u een schematisch overzicht van de behandelingen per groep: Groep 3 Behandeling VIII: - 100 mg tweemaal daags TMC558445 of placebo op 7 opeenvolgende dagen. - 300mg TMC310911 op Dag 7 Behandeling XI: -300 mg TMC310911 op Dag 1 -tweemaal daags TMC558445 Groep 4 Behandeling IX: - TMC558445 of placebo op 7 opeenvolgende dagen (dosis nog te bepalen). - 300mg TMC310911 op Dag 7 Behandeling XI: - 300 mg TMC310911 op Dag 1 Groep 5 Behandeling X: - TMC558445 of placebo op 7 opeenvolgende dagen (dosis nog te bepalen). - 300 of 600 mg TMC310911 op Dag 7 (nog te bepalen). + behandeling XI: 300 of 600 mg TMC310911 op Dag 1 (nog te bepalen). Groep 6 Behandeling XII: - 200 mg TMC558445 of placebo 1 X daagsop 7 opeenvolgende dagen. - DRV 800mg op Dag 7. Behandeling XIII: - DRV 800mg op Dag 1.

De risico's die aan dit onderzoek verbonden zijn hangen samen met de mogelijke
bijwerkingen van het
onderzoeksmiddellen. De belasting voor de vrijwilliger hangt verder samen met
de opnameperiode en de
venapuncties en plaatsen canule.
Verder vinden tijdens het onderzoek plaats: lichamelijk onderzoek, meten
bloeddruk en hartslag, bloed en
urine onderzoek, zwangerschapstest (alleen vrouwen), drugscreen, alcoholtests,
hartfilmpjes, restricties in leefgewoonten, standaard eten en drinken op de
dagen in de Unit.
Alle vrijwilligers worden nauwkeurig gevolgd door ervaren artsen en
studiepersoneel.