Verstoring van glucose metabolisme en beta-cel functie door prednisolone, en het beschermende effect van exenatide: een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo gecontroleerd cross-over onderzoek bij jonge gezonde mannen

Glucocorticoiden, zoals prednisolon, zijn de meest frequent voorgeschreven
anti-inflammatoire geneesmiddelen. Hoewel ze een uitstekende doelmatigheid
hebben op een zeer breed spectrum van aandoeningen, wordt het gebruik van
prednisolon beperkt door het bijwerkingenprofiel. Belangrijke bijwerkingen van
prednisolon betreffen veranderingen in de glucose stofwisseling, leidend tot
o.a. insuline resistentie, glucose intolerantie en soms diabetes na chronisch
gebruik. Meer recentelijk onderzoek heeft uitgewezen dat, naast insuline
resistentie, prednisolon-geinduceerde beta-cel dysfunctie een grote rol speelt
bij het ontstaan van nadelige veranderingen op de glucose stofwisseling.
GLP-1 receptor agonisten zoals exenatide, zijn nieuwe antidiabetica, die
aangrijpen op het incretine systeem en daardoor de insuline secretie van de
beta-cel stimuleren. In meerdere klinische studies zijn gunstige effecten van
exenatide op de beta-cel aangetoond. We verwachten, gezien de beta-cel
protectieve werking exenatide en de rol van beta-cel dysfunctie bij het
ontstaan van de bijwerkingen van glucocorticoiden, dat gelijktijdige
behandeling met exenatide de effecten van glucocorticoiden op de glucose
stofwisseling zou kunnen voorkomen. Gezien het enorme wereldwijde gebruik van
prednisolon voor tal van indicaties, achten wij deze vraagstelling relevant.

Onderzocht wordt of exenatide, vergeleken met placebo, veranderingen in glucose
metabolisme en beta-cel functie geinduceerd door prednisolongebruik, kan
voorkomen in jonge, gezonde mannen.

De PREDEX studie is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo gecontroleerd
cross-over onderzoek bij jonge gezonde mannen.

Deelnemers in de studie zullen (in willekeurige volgorde) worden behandeld met de volgende combinatie: placebo (prednisolon) + saline infusie prednisolone 80mg (eenmalig) + saline infusie prednisolone 80mg (eenmalig) + exenatide infusie Tussen elk ' blok' zit minimaal een maand tijd. Interventie is verder beschreven op protocol pagina 10 en 11.

Wij beseffen dat er een aanzienlijke belasting voor de deelnemers is. In totaal
zullen zij 7 keer naar het onderzoekscentrum komen, waarbij de totale duur van
de visites neerkomt op 45 uur. In totaal wordt bijna 635 mL bloed afgenomen. De
maximale bloedafname in één visite bedraagt 112 ml. Diverse
voorzorgsmaatregelen worden getroffen om de belasting van de deelnemers zo veel
mogelijk te beperken. Zo zullen de deelnemers tijdens de maaltijdtesten en
clamps een semi-liggende houding aannemen, waarbij er mogelijkheden worden
geboden om te lezen en/of TV/video te bekijken. Na afloop van de clamptesten
wordt een maaltijd aangeboden.
Prednisolon wordt al tientallen jaren voorgeschreven door artsen. Dit middel
heeft een ongunstig bijwerkingenprofiel, echter bijna alle bijwerkingen treden
op bij chronisch gebruik. In deze interventie waarbij een enkele dosering
prednisolon wordt toegediend, verwachten wij geen andere bijwerkingen te vinden
dan het optreden van een tijdelijke reductie van insuline gevoeligheid en
betacel functie. In een eerdere studie in gezonde jonge mannen, welke is
beschreven in het protocol onder 'preliminary data' waarbij een enkele dosering
van 75 mg prednisolon werd gebruikt, werden geen andere bijwerkingen gevonden
en waren de effecten van prednisolon op beta-cel functie binnen 1 dag weer
hersteld.
Exenatide is een middel met een zeer mild bijwerkingenprofiel. Bij exenatide
infusie zijn als bijwerkingen misselijkheid en braken beschreven bij hoge
doseringen, echter in deze studie blijven de infusiesnelheden ver onder deze
grens.