Een prospectieve, multicenter-, gerandomiseerde, dubbelblinde vergelijking van intraveneus dexmedetomidine met midazolam voor continue sedatie van beademde patiënten op de Intensive Care afdeling

Ernstig zieke, mechanisch beademde patiënten hebben gewoonlijk zowel
pijnstilling als een sedativum nodig om de pijn onder controle te houden, angst
en agitatie te beperken, beademing te vergemakkelijken en cardiovasculaire
stabiliteit te bestendigen, ondanks een stressvolle omgeving. Meestal bevatten
de gebruikte sedativa benzodiazepines of propofol. Beiden hebben beperkingen,
wat voor-sedatie kan omvatten, ademhalingsdepressie, delerium of hallucinaties,
paradoxale agitatie, gewenning, verlengde ontwenning van de beademing en een
onvoorspelbare werkingsduur na toediening op lange termijn.
Dexmedetomidine sedeert door interactie met de locus coeruleus, the
belangrijkste noradrenerge nucleus in de hersenen. Deze unieke plaats van
actie geeft dexmedetomidine een uniek sedatief profiel, dat gelijktijdig
sedatie en de wekbaarheid en interactie van de patiënt toelaat.
In de USA is dexmedetomidine reeds geregistreerd voor sedatie van juist
geïntubeerde en kunstmatig beademede patiënten op Intensieve Zorgen, tot 24 uur.
In Europa moeten vóór goedkeuring van dexmedetomidine als sedatievum op
Intensieve Zorgen nog enkele zaken nader bekeken worden, waaronder:
-te weinig gegevens ter odersteuning van dexmedetomidine als eerstelijns
sedativum op Intensieve Zorgen
-te weinig directe vergelijking met referentie-sedativa
-de bestudeerde patiëntenpopulatie is niet representatief voor Intensieve
Zorgen patiënten in het algemeen
-veiligheid betreffende de cardiovasculaire effecten van dexmedetomidine en
risico-patiënten te weinig gedefinieerd.
In de substudie wordt onderzocht of er een correlatie is tussen individuele
genetische verschillen die verband houden met drug metabolisme en drug target
pathways en de doeltreffendheid en veiligheidsprofielen van dexmedetomidine.

Primaire doelstelling:
De studie heeft hiërarchische co-primaire doelstellingen om aan te tonen dat:
• ten eerste: dexmedetomidine ten minste even effectief is als sedatie met
midazolam en dagelijkse sedatieonderbrekingen, in het aanhouden van een beoogde
sedatiediepte bij geventileerde patiënten op de dienst Intensieve Zorgen (IC).
• ten tweede: het gebruik van dexmedetomidine, in vergelijking met sedatie met
midazolam en dagelijkse sedatieonderbrekingen, de duur van de mechanische
ventilatie bij geventileerde patiënten op IC vermindert.
In de substudie wordt onderzocht of er een correlatie is tussen individuele
genetische verschillen die verband houden met drug metabolisme en drug target
pathways en de doeltreffendheid en veiligheidsprofielen van dexmedetomidine.

Secundaire doelstellingen:
De secundaire doelstellingen van deze studie zijn:
• aantonen dat dexmedetomidine de wekbaarheid, de communicatie van pijn en de
samenwerking verbetert in vergelijking met midazolam, aan de hand van de
beoordeling door de verpleegster van de communicatie van de patiënt.
• aantonen dat dexmedetomidine de duur van het verblijf op IC verkort in
vergelijking met midazolam
• om de veiligheid van dexmedetomidine in vergelijking met midazolam te
beoordelen.

Deze study is een fase III, multicenter onderzoek, 500 patiënten uit ongeveer
10 Europese landen (Europese Unie/Europese Economische Ruimte), prospectief,
gerandomiseerd, dubbel-blind, dubbel-dummy, actief vergelijkende studie. De
studie is opgebouwd uit twee parallele groepen en bestaat uit drie periodes:
screening, behandeling en follow-up periode (zie protocol p23 figuur 1) + zie
protocol pagina 21.

Dexmedetomidine, midazolam: infuus protocol, p. 27-29

Tijdens de toediening van de studiemedicatie en 48 uur na stopzetting van de
medicatie zullen er bloedmonsters worden genomen om het gehalte aan
dexmedetomidine en de bijproducten ervan in het bloed van de patiënt te meten.
Hiervoor wordt er elke dag ongeveer 6 ml bloed afgenomen (ongeveer een volle
koffielepel). Bovendien worden ongeveer om de andere dag bloedmonsters genomen
voor bijkomend medisch onderzoek. Hiervoor wordt er telkens ongeveer 24 ml
bloed afgenomen (ongeveer 4 volle koffielepels).
Na stopzetting van de toediening van het studiegeneesmiddel wordt de patiënt 48
uur van nabij gevolgd om te zien of hij geen ontwenningsverschijnselen of
veranderingen in bloeddruk en hartritme vertoont. Ten slotte zal de studiearts
of -verpleegster de patiënt of zijn thuisverzorger (bijv. de artsen en
verpleegkundigen in een ander ziekenhuis) bellen op de 31e en 45e dag na de
aanvang van de studiebehandeling om te zien hoe hij het maakt sinds hij IC
heeft verlaten.