Een fase II gerandomiseerd onderzoek naar de combinatie van trastuzumab, bevacizumab en paclitaxel versus de combinatie van trastuzumab en bevacizumab gevolgd door de combinatie van trastuzumab, bevacizumab en paclitaxel bij progressie als eerstelijns behandeling van gemetastaseerd mammacarcinoom met Her2-neu overexpressie

1. Leeftijd patient >= 18 jaar
2. Instaat om aan het protocol voldoen
3. ECOG PS van <= 1
4. Levensverwachting >= 12 weken
5. Getekend 'informed consent' formulier ['informed consent' formulier dient goedgekeurd te worden door de onafhankelijke ethische commissie van het ziekenhuis] verkregen voor enige studiespecifieke screeningsactiviteiten.
6. Pre- of postmenopausale patienten met histologisch bevestigde borstkanker (adenocarcinoom) met meetbare of niet-meetbare, lokaal terugkomende borstkanker die niet behandeld kan worden door lokale behandeling (operatie, radiotherapie +/- hyperthermie) met curatieve intentie, of met uitgezaaide tumoren, die kandidaat zijn voor chemotherapie. ER/PgR en HER2 status moet gedocumenteerd zijn.
7. Meetbare lesies moeten op zijn minst een dimensie (de langst te meten diameter ) hebben van >=1 cm (10 mm) met spiraal CT of >= 2 cm met conventionele beeldtechnieken. Wanneer er sprake is van een longmetastase die volledig omgeven is door lucht, mag er in plaats van een CT-scan een röntgenfoto van de borstkas gebruikt worden, op voorwaarde dat de longlesie eendimensionaal meetbaar is en een diameter heeft van >= 2 cm (20 mm). Index lesies mogen niet in eerder bestraalde gebieden liggen. Ultrasound is niet toegestaan voor het meten van levermetastasen.
8. Patienten moeten HER2 eiwit overexpressie (3+) hebben zoals bepaald met immunohistochemie (IHC); of amplificatie van HER2/c-erbB2 zoals bepaald met fluorescentie in situ hybridizatie (FISH) of chromogenetische in situ hybridizatie (CISH) van de primaire tumor of een uitzaaiing.
9. Patienten die trastuzumab in de adjuvante setting hebben ontvangen mogen meedoen zolang ze op zijn minst 10 maanden therapie met Trastuzumab hebben gekregen en dat >= 6 maanden zijn verstreken sinds de laatste adjuvante toediening van Trastuzumab.
10. Patienten die behandeld zijn met anthracyclines in de adjuvante of neo-adjuvante setting mogen alleen meedoen als ze hun laatste dosis > 6 maanden voor randomisatie hebben ontvangen. De maximale cumulatieve dosis mag niet hoger zijn dan 360 mg/m2 voor doxorubicin en 720 mg/m2 voor epirubicin.
11. Patienten die behandeld zijn met een taxaan mogen alleen meedoen als ze hun laatste adjuvante of neo-adjuvante chemotherapie > 6 maanden voor randomizatie hebben gehad en de taxaan-gerelateerde toxiciteit is afgenomen tot minder dan graad 2.
12. Basislijn Linker Ventriculaire Ejectie Fractie (LVEF) niet onder 50% als gemeten met echocardiografie of MUGA.
13. Het gebruik van volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia is alleen toegestaan zolang de patient op een stabiel antistollingsniveau was ingesteld voor minstens twee weken op het moment van randomizatie.
14. Eerdere radiotherapie voor gemetastaseerde borstkanker is toegestaan als:
• Minder dan 30% van het beenmerg bevattend bot is bestraald
• De laatste fractie radiotherapie meer dan 4 weken voor randomizatie is toegediend
Eerdere adjuvante radiotherapie voor borstkanker is toegestaan, mits deze op zijn minst 6 maanden voor randomizatie is gestopt.

1. Eerdere behandeling met chemotherapie voor gemetastaseerde of lokaal recidiverende borstkanker. Eerdere hormonale behandeling is toegestaan mits deze op zijn minst 2 weken voor randomizatie gestopt is.
2. Andere primaire tumor (inclusief primaire hersentumor) in de laatste 5 jaar voor randomizatie, behalve adequaat behandelde cervix carcinoma in situ, squameus carcinoom van de huid, of adequate gecontroleerde lokale basale cel kanker van de huid.
3. Bewijs van ruggemerg compressie of bewijs van CZS metastase . CT of MRI scan van de hersenen is verplicht in geval van klinische verdenking op hersentumoren.
4. Geschiedenis of tekenen bij fysiek/neurologisch onderzoek van een ziekte van het CZS (ongerelateerd aan aan kanker) (tenzij adequaat behandeld met standaard medische therapie), bijvoorbeeld ongecontroleerde epeleptische aanvallen.
5. Grote chirurgische ingreep, open biopsie of significante verwonding minder dan 28 dagen voor de start van de behandeling, of de verwachting dat een grote chirurgische ingreep noodzakelijk zal zijn gedurende de studie.
6. Bestaande perifere neuropathie > CTC graad 2 bij randomizatie.
7. Inadequate beenmergfunctie: ANC < 1,5 x 109/L, bloedplaatjes < 100 x 109/L en Hb < 6,0 mmol/L.
8. Inadequate leverfunctie
• Serum (totaal) bilirubine > ULN
• ASAT & ALAT > 2,5 x ULN (>5 x ULN bij patienten met levermetastasen) of ASAT/ ALAT > 1,5 x ULN samen met serum alkaline fosfaat niveaus van > 2,5 x ULN of ASAT/ ALAT > ULN samen met alkaline fosfatase > 6 x ULN
• INR > 1,5 in patienten die geen anticoalgulantia krijgen.
9. Inadequate nierfunctie:
i.Berekende of gemeten creatine clearance < 30 mL/min
ii. Urine dipstick voor proteinuria > 2+. Patienten met >=2+ proteinuria bij dipstick urineanalyse bij aanvang moeten een 24 uurs urineverzameling ondergaan en minder dan of gelijk aan 1 g eiwit /24 uur hebben.
10. Huidig of recent (binnen 10 dagen van de eerste dosis Bevacizumab) gebruik van aspirine (>325 mg/dag) of clopidogrel (> 75 mg/dag)
11. Chronisch dagelijks gebruik van corticosteroiden (dosis > 10 mg/dag methylprednisolone equivalent)(exclusief geinhaleerde steroiden)
12. Ongecontroleerde hypertensie (systolisch > 150 mm Hg en/of diastolisch > 100 mm Hg) of klinisch significante (i.e. actieve) hart en vaatziekte: CVA/ beroerte (<= 6 maanden voorafgaand aan randomizatie), hartinfarct (<= 6 maanden voorafgaand aan randomizatie), instabiele angina, New York Heart Association (NYHA) klasse 2 of hoger Congestief Hart Falen, of serieuze hartritmestoornissen waar medicatie voor nodig is.
13. Arteriele of veneuze thrombose <= 12 maanden voor registratie.
14. Geschiedenis of bewijs van erfelijke bloedingsneiging of stollingsstoornis met het risico op bloedingen.
15. Geschiedenis van abdominale fistels, darmperforaties, of intra-abdominaal abces minder dan 6 maanden voorafgaand aan randomizatie.
16. Actieve infectie waarvoor intraveneuze antibiotica nodig zijn ten tijde van randomizatie.
17. Serieuze niet-helende wond, maagzweer of botbreuk.
18. Bewijs van een andere ziekte, metabolisch of psychologische dysfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of labaratoriumonderzoek met redelijkerwijze verdenking op een ziekte of aandoening waarbij het gebruik van een onderzoeksmedicijn is gecontraindiceerd, of die de compliance met het volgen van het protocol kan beinvloeden, of die een patient in een situatie kunnen brengen met een groot risico in geval van complicaties.
19. Zwangeren of vrouwen die borstvoeding geven. Een serum zwangerschapstest moet binnen 7 dagen voor de start van de behandeling zijn beoordeeld, of binnen 14 dagen met een positieve urine zwangerschapstest binnen 7 dagen voor de start van de behandeling.
20. Patienten die kinderen kunnen krijgen (vrouwen < 2 jaar na de laatste menstruatie) die geen effectieve niet-hormonale contraceptie gebruiken (spiraaltje, barrieremiddelen in combinatie met zaaddodende middelen of sterilisatie). Mannelijke patienten met een partner die kinderen kan krijgen moeten ook effectieve contraceptie gebruiken.
21. Huidig of recente (binnen 30 dagen voorafgaande aan de start van de studie) behandeling met een ander experimenteel geneesmiddel of deelname aan een andere studie.
22. Bekende hypersensitiviteit voor een of meer van de studiemedicaties of hulpstoffen.
23. Hypersensitiviteit voor producten van Chinese Hamster Ovarium cellen of andere recombinante gehumaniseerde antilichamen.