Klinische en immunologische effecten van Imiquimod en HPV-vaccinatie in vergelijking met Imiquimod alleen bij vrouwelijke patiënten met Usual type VIN: onderzoek naar het werkingsmechanisme.

Usual-type ofwel HPV-gerelateerde Vulvaire Intraepitheliale Neoplasie (VIN) is
een premaligne aandoening welke wordt veroorzaakt door een persisterende
infectie met Humaan Papilloma Virus (HPV). Het is van belang deze aandoening
pro-actief te behandelen.
Recentelijk heeft onze onderzoeksgroep in The New England Journal of Medicine
kunnen rapporteren over een succesvolle studie waarbij patiënten met usual
type VIN werden behandeld met imiquimod 5% creme, welke de cellulaire
immuunrespons verbeterde. 35% van de patiënten bleek na een behandeling van 16
weken volledig te zijn genezen en in nog eens 46% van de patiënten was sprake
van een significante reductie in de grootte van de lesie. Daarnaast kon na
behandeling met imiquimod het HPV virus niet meer worden gedetecteerd in de
lesie bij 58% van de patienten. Vanwege deze bevindingen wordt imiquimod als
voorkeursbehandeling voor Usual type VIN door ons aanbevolen.
In het huidige voorstel willen wij de effectiviteit van imiquimod verder
vergroten door het te combineren met vaccinatie tegen HPV. De rationale
hierachter is dat we op deze manier verschillende aspecten van het cellulaire
immuunsysteem verder activeren; imiquimod bindt aan TLR 7 en 9, activeert
dendritische cellen om cytokines te produceren, wat resulteert in een influx
van immunocompetente cellen in het te behandelen gebied. Vaccinatie induceert
daarnaast een systemische cellulaire respons door dendritische cellen te
activeren om antigeen te presenteren aan naïeve T-cellen. Op deze manier wordt
de cellulaire immuunrespons verder versterkt en dit zal naar verwachting leiden
tot volledige genezing van een hoger percentage van de patiënten.

Hoofddoelen: (1) Evaluatie van de effectiviteit van vaccinatie tegen HPV 16,
18, 6 and 11 gevolgd door lokale applicatie met imiquimod 5% crème, vergeleken
met imiquimodbehandeling alleen, in usual type VIN, (2) evaluatie van de
systemische en lokale immuunrespons in beide behandelingen en (3) evaluatie van
het effect van de behandelingen op de aanwezigheid van HPV DNA in VIN lesies.
Nevendoelen: Evaluatie van het effect van vaccinatie tegen HPV 16, 18, 6 en 11.

De studie is een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbel-blinde proof
of principle studie.

Geïncludeerde patiënten zullen dubbelblind worden gerandomiseerd in twee groepen: één groep wordt behandeld met imiquimod crème en HPV-vaccinatie en één groep wordt behandeld met imiquimod crème en placebo vaccinatie (fysiologische zoutoplossing). Vaccinatie zal in 3 doses plaatsvinden in week 0, 8 en 24. Imiquimod zal worden aangebracht op de lesies tweemaal per week gedurende 16 weken (week 8-24). Gedurende de behandeling zullen alle patiënten elke 4 weken klinisch worden geëvalueerd en tevens 7 maanden na het begin van de imiquimod behandeling.

Risico's en belasting voor de patiënt zijn onder andere verbonden aan de
protocol procedures, zoals toediening van het vaccin, bloedafname en het
verrichten van biopsieën. Hoewel deze procedures routine zijn en verricht
worden door medisch gekwalificeerd personeel, kunnen ze bijwerkingen geven. De
verwachting is echter dat deze procedures over het algemeen goed worden
verdragen.
Daarnaast zijn risico's verbonden aan de studiemedicatie in de vorm van
bijwerkingen. Bijwerkingen van Gardasil zijn roodheid, pijn, zwelling, jeuk of
bloeding op de injectieplaats en algemene reacties als koorts en moeheid.
Zeldzame complicaties zijn urticaria en bronchospasme (<0.01%).
Bijwerkingen van imiquimod zijn roodheid, zwelling en een brandend of jeukend
gevoel op de plaats van applicatie. Deze bijwerkingen worden in het algemeen
goed verdragen en zijn reversibel wanneer de medicatie wordt gestaakt.