Een gerandomiseerd, open label, multi-nationaal fase 3 onderzoek waarin Amrubicine vergeleken wordt met Topotecan in patienten met uitgebreide of gelimiteerde en gevoelige of refractore kleincellige longkanker na falen van eerste lijn chemotherapie

Amrubicine is een geneesmiddel dat in Japan is goedgekeurd voor de behandeling
van kleincellige longkanker. Dit onderzoeksgeneesmiddel werkt vermoedelijk
doordat het de tumorcellen verhindert te groeien. Het doel van dit onderzoek is
de evaluatie van het effect van amrubicine vergeleken met topotecan op
kleincellige longkanker. Topotecan is momenteel goedgekeurd voor gebruik in de
Verenigde Staten, Canada, Australië, Zwitserland en de Europese Unie (EU) voor
de behandeling van kleincellige longkanker.

De primaire doelstelling is aan te tonen dat amrubicine (40 mg/m2 als een
infuus van 5 minuten eenmaal per dag toegediend gedurende 3 opeenvolgende dagen
vanaf dag 1 van een kuur van 21 dagen) tot een langere algemene overleving
leidt dan topotecanhydrochloride (topotecan) (1,5 mg/m2 als een infuus van 30
minuten eenmaal per dag toegediend gedurende 5 achtereenvolgende dagen vanaf
dag 1 van een kuur van 21 dagen) bij patiënten met uitgebreide of beperkte en
gevoelige of refractaire kleincellige longkanker (SCLC) na falen van de
eerstelijnschemotherapie.
De belangrijke secundaire doelstellingen betreffen een nadere karakterisering
van de klinische voordelen van amrubicine vergeleken met topotecan met
betrekking tot de volgende parameters:
• objectief responsepercentage (ORR) met behulp van de Response Evaluation
Criteria in Solid Tumors (RECIST);
• progressievrije overleving (PFS)
Andere secundaire doelstellingen zijn de beoordeling of vergelijking van
amrubicine ten opzichte van topotecan met betrekking tot de volgende
parameters:
• responsduur.
• tijd tot tumorprogressie (TTP);
• kwaliteit van leven (beoordeeld met behulp van de EuroQol [EQ-5D] en de Lung
Cancer Symptom Scale [LCSS]);
• veiligheid en
• farmacokinetische parameters (plasma- en totaalbloedconcentraties), alleen
bij patiënten die met amrubicine behandeld zijn.

Dit is een fase 3, gerandomiseerd, open-label, multinationaal onderzoek waarin
bepaald wordt of amrubicine tot een betere algemene overleving leidt dan
topotecan, wanneer het wordt toegediend aan patiënten met uitgebreide of
beperkte en gevoelige of ongevoelige SCLC na falen van de
eerstelijnschemotherapie. *Gevoelig* is gedefinieerd als beste respons op de
eerstelijnschemotherapie van volledige reactie, gedeeltelijke reactie, of
stabiele ziekte, met daaropvolgende progressie * 90 dagen na voltooiing van de
chemotherapie; ongevoelig is gedefinieerd als geen objectieve respons op de
eerstelijnschemotherapie gebaseerd op platina of progressie < 90 dagen na
voltooiing van de eerstelijnschemotherapie.
Gerandomiseerde patiënten die gerandomised zijn voor de effectieve datum van
amendement 5 (03oktober2008) worden gestratificeerd naar het type respons op de
eerstelijnsbehandeling (gevoelig versus ongevoelig), de Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) score en het ziektestadium. Effectief met de uitvoering
van amendement 5, zijn gerandomiseerde patiënten gestratificeerd naar soort
reactie op de eerste lijn therapie (gevoelig versus ongevoelig), en de ziekte
fase (beperkt versus uitgebreid). Patiënten die willekeurig zijn toegewezen aan
de onderzoeksgroep die met amrubicine behandeld wordt (groep A), ontvangen
gedurende 3 opeenvolgende dagen vanaf dag 1 van een kuur van 21 dagen eenmaal
per dag 40 mg/m2 amrubicine als een intraveneus infuus van 5 minuten. Patiënten
die willekeurig zijn toegewezen aan de onderzoeksgroep die met topotecan
behandeld wordt (groep B), ontvangen gedurende 5 opeenvolgende dagen vanaf dag
1 van een kuur van 21 dagen eenmaal per dag 1,5 mg/m2 topotecan als een
intraveneus infuus van 30 minuten. Patiënten in beide behandelingsgroepen
worden maximaal 6 cycli behandeld, tenzij ziekteprogressie of onaanvaardbare
toxiciteit optreedt, de patiënt zijn of haar toestemming voor verdere
behandeling intrekt of de arts besluit de behandeling te staken. Patiënten die
bij cyclus 6 stabiliteit van de ziekte vertonen of beter zijn, kunnen na
bespreking met de sponsor 6 extra cycli krijgen, voor een totaal van 12 cycli
over een duur van ongeveer 8 maanden, waarbij gebruik gemaakt wordt van
hetzelfde schema voor onderzoeksprocedures (zie tabel 1). Nadat een patiënt de
behandeling voltooid heeft, begint hij of zij aan de follow-upperiode. De
follow-up wordt voortgezet tot de patiënt overlijdt, zijn of haar toestemming
voor verdere follow-up intrekt of onbereikbaar is geworden voor follow-up.
Een commissie voor de controle van gegevens (DMC) evalueert de uitvoering van
het onderzoek met een frequentie die voldoende is om de veiligheid van de
patiënt zoals beschreven in de statuten van de DMC, te bewaken. CT- of
MRI-scans worden door de sponsor of diens vertegenwoordiger verzameld en
gearchiveerd voor het geval dat een onafhankelijke beoordeling nodig is om de
respons op de behandeling te verifiëren. Alle elektrocardiogrammen (ecg*s) met
12 afleidingen worden door de sponsor of diens vertegenwoordiger verzameld en
gearchiveerd en centraal geëvalueerd. ECHO/MUGA scans voor patienten die
bevestigde significante reductie van LVEF vertonen, zullen worden verzameld
voor latere centrale onafhankelijke beoordeling. In het statistische
analyseplan (SAP) worden nadere details gegeven.
Voor beide behandelingsgroepen worden vóór toediening van de dosis in cyclus 1,
tijdens de behandeling (even cycli) en tijdens de follow-up naast de evaluatie
van de werkzaamheid en de veiligheid, gegevens verzameld met betrekking tot de
kwaliteit van leven (alle patiënten) en het gebruik van medische hulpbronnen
(subgroep van patiënten). Er worden enkele bloedmonsters afgenomen bij
patiënten die met amrubicine behandeld worden voor farmacokinetische analyse
van totaal bloed en plasma. Van iedere amrubicinepatiënt wordt één bloedmonster
afgenomen voor farmacogenomisch onderzoek naar de genen die betrokken zijn bij
de omzetting en het transport van amrubicine. Bloedmonsters voor
farmacogenomische onderzoek zijn optioneel en worden verzameld van zowel
Amrubicine en topotecan patiënten om onderscheid te helpen maken tussen de
voorspelde en prognostische waarde van de genetische variaties.
Tijdens het onderzoek is één interimanalyse van de werkzaamheidsvariabelen
gepland. De DMC evalueert de gegevens als onderdeel van de interimanalyse. De
interimanalyse wordt uitgevoerd als in totaal 294 patiënten overleden zijn. De
slotanalyse is gepland nadat 490 sterfgevallen geregistreerd zijn.

Dit is een open-label onderzoek. Patiënten worden willekeurig toegewezen aan een van 2 behandelingen, amrubicine of topotecan, in een verhouding van 2:1 (amrubicine versus topotecan). De behandeling moet binnen 7 dagen na de randomisatie beginnen; iedere cyclus betstaat uit 21 dagen. Patiënten in beide behandelingsgroepen worden maximaal 6 cycli behandeld, tenzij ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt, de patiënt zijn of haar toestemming voor verdere behandeling intrekt of de arts besluit de behandeling stop te zetten. Patiënten die bij cyclus 6 stabiele ziekte of beter vertonen kunnen na bespreking met de sponsor 6 extra cycli krijgen, waarbij gebruik gemaakt wordt van hetzelfde schema voor onderzoeksprocedures (zie tabel 1). Voor iedere patiënt zijn twee dosisverlagingen toegestaan. Amrubicine voor injectie wordt geleverd in flacons van 50 mg. Patiënten ontvangen gedurende 3 achtereenvolgende dagen beginnend op dag 1 van een kuur van 21 dagen eenmaal per dag 40 mg/m2 amrubicine als een intraveneus infuus van 5 minuten. Topotecan voor injectie wordt geleverd in flacons van 4 mg. Patiënten ontvangen gedurende 5 achtereenvolgende dagen vanaf dag 1 van een kuur van 21 dagen eenmaal per dag 1,5 mg/m2 topotecan als een intraveneus infuus van 30 minuten.

Bijwerkingen van amrubicine

Door het gebruik van amrubicine in Japan weten we dat de volgende bijwerkingen
verwacht kunnen worden. Hiertoe behoren:
• neutropenie of leukopenie - afname van het aantal witte bloedcellen, waardoor
de kans op een infectie toeneemt, die in zeldzame gevallen ernstig kan zijn en
tot de dood kan leiden;
• trombocytopenie - afname van het aantal trombocyten (cellen die helpen bij de
bloedstolling) waardoor de kans bestaat op een bloeding, een afname van rode
bloedcellen (anemie - waardoor u moe kunt zijn en gebrek aan energie kunt
hebben);
• misselijkheid en/of braken;
• gebrek aan eetlust;
• haaruitval;
• zweertjes aan de binnenkant van de mond;
• diarree;
• koorts;
• flebitis (ontsteking van een ader);
• veranderingen in de elektrische activiteit van het hart (zichtbaar op ECG);
• roodgekleurde urine;
• verhoogde leverfunctietestwaarden, die op beschadiging van de lever kunnen
duiden;
• verhoogde nierfunctietestwaarden, die op beschadiging van de nieren kunnen
duiden;
• interstitiële pneumonie/pneumonitis - verergering van een type pneumonia
heeft zich bij patiënten met longkanker en/of lymfoom voorgedaan;
• er zijn ook zeldzame gevallen van gastrointestinale zweren of irritatie, die
tot een ernstige bloeding kunnen leiden.

Bij sommige Japanse patiënten is een afname in het vermogen van het hart om
bloed te pompen naar alle delen van het lichaam geconstateerd, hetgeen van
onbepaald belang is. Daarom wordt uw hartfunctie nauwlettend gecontroleerd
tijdens uw deelname aan het onderzoek.

De gegevens over de bijwerkingen van amrubicine in klinische onderzoeken in de
VS komen overeen met de bijwerkingen die in de Japanse onderzoeken
gerapporteerd zijn.

Een aantal verschillende chemotherapeutische middelen, waaronder anthracyclines
zoals doxorubicine, kunnen een *radiation recall* reactie veroorzaken. Wanneer
iemand chemotherapie krijgt na een bestraling, kan de huid of het weefsel dat
door de eerdere bestraling beschadigd was, opnieuw beschadigd worden (de huid
kan rood worden, vervellen, pijn doen en opzwellen). Dit wordt *radiation
recall* genoemd. De huidveranderingen variëren van milde roodheid tot
weefseldood. Radiation recall kan ook in de longen en andere interne organen
optreden. Radiation recall is niet gerapporteerd na een behandeling met
amrubicine, maar het is een potentieel risico met amrubicine aangezien andere
anthracyclines deze reactie veroorzaakt hebben.

Chemotherapeutische middelen, zoals amrubicine, worden vaak gevolgd door een
behandeling met een bepaald type groeifactor (gepegyleerd
granulocytkoloniestimulerende factor, gepegyleerd G-CSF, pegfilgrastim).
Wanneer dit bepaalde type groeifactor gegeven wordt na een behandeling met
chemotherapeutische middelen, kan soms een reactie optreden die
hand-voet-syndroom heet. Hand-voet-syndroom is een aandoening die gepaard kan
gaan met pijnlijke zwellingen, roodheid en gevoeligheid van de handpalmen en
voetzolen die tot blaren en vervellen van de huid kan leiden. Groeifactoren
worden soms gebruikt om de productie van witte bloedcellen te stimuleren. Als
hand-voet-syndroom optreedt, kan uw arts uw behandeling wijzigen en een ander
type (niet-gepegyleerde) groeifactor gebruiken.



Bijwerkingen van topotecan

Vaak voorkomende bijwerkingen van topotecan zijn:
• neutropenie of leukopenie - afname van het aantal witte bloedcellen, waardoor
de kans op een infectie toeneemt, die in zeldzame gevallen ernstig kan zijn en
tot de dood kan leiden;
• trombocytopenie - afname van het aantal trombocyten (cellen die helpen bij de
bloedstolling) waardoor de kans bestaat op een bloeding, een afname van rode
bloedcellen (anemie - waardoor u moe kunt zijn en gebrek aan energie kunt
hebben);
• misselijkheid en/of braken;
• zweertjes aan de binnenkant van de mond;
• gebrek aan eetlust;
• haaruitval;
• diarree;
• koorts;
• constipatie, buikpijn, ademhalingsproblemen, hoest, vermoeidheid, zwakte,
uitslag, hoofdpijn en een verdoofd/tintelend gevoel. Bijwerkingen die soms
optreden, zijn sepsis en verhoogde waarden op sommige leverfunctietests, die op
beschadiging van de lever kunnen duiden en verhoogde waarden op sommige
nierfunctietests, die op beschadiging van de nieren kunnen duiden.

Duur van de bijwerkingen:
Veel bijwerkingen kunnen verschillende dagen aanhouden, maar in sommige
gevallen kunnen de bijwerkingen lang aanhouden.

Andere mogelijke risico*s en ongemakken

Een laag aantal witte bloedcellen kan leiden tot een grotere kans op infectie
waarvoor antibiotica en/of geneesmiddelen nodig zijn om het aantal witte
bloedcellen te vergroten.

Er is een risico van infectie of zwelling op de plaats van de
injectie/katheter. De risico*s van het afnemen van bloed zijn pijn, blauwe
plekken en in zeldzame gevallen een infectie.

MRI- of CT-scans kunnen gepaard gaan met uiterst zeldzame allergische reacties
op het contrastmiddel dat gebruikt wordt om dingen zichtbaar te maken tijdens
de procedure. Tijdens dit type scan wordt u nauwlettend gecontroleerd door de
radioloog om te zien of een van deze allergische reacties zich voordoet en
wordt u onmiddellijk behandeld als dit gebeurt.