Beoordeling van zuurstofarme gebieden in het larynxcarcinoom met 18F-fluoroazomycin arabinoside (18F-FAZA)-PET scanning, oxygen-enhanced MRI (OE-MRI) en immunohistochemie

Tumor hypoxie (verlaagde zuurstofspanning) wordt beschouwd als een belangrijke
prognostische factor bij patiënten met een hoofd-halstumor. Het is bewezen dat
patiënten met een hypoxische tumor een hoger risico hebben op een locaal
recidief of op afstand metastasen. Bovendien zijn hypoxische tumoren meer
resistent tegen bestraling en/of chemotherapie. Het bepalen van de
zuurstofspanning in een tumor zou van nut kunnen zijn voor het voorspellen van
het behandelresultaat en het selecteren van patiënten voor een bepaalde
behandeling, b.v. met hypoxie modificatie. Het in de patiënt meten van de tumor
zuurstofspanning kan met een zuurstofelektrode (Eppendorf elektrode) of met
beeldvormende technieken. Ondanks dat de Eppendorf methode de gouden standaard
is voor het bepalen tumor hypoxie, is de betrouwbaarheid twijfelachtig omdat de
ruimtelijke heterogeniteit van hypoxie binnen een tumor altijd een probleem
blijft. De ontwikkeling van beeldvormende technieken om tumorhypoxie in kaart
te brengen kan dit probleem oplossen.
Onlangs hebben dier- en klinische-experimenten aangetoond dat Positron Emission
Tomography (PET) een belangrijke rol kan spelen bij de in vivo hypoxie
beeldvorming. Meerdere hypoxie-tracers werden getest, zoals 123I-iodoazomycin
arabinoside (123I-IAZA), 18F-fluoromisonidazole (18F-FMISO), 18F-fluoroazomycin
arabinoside (18F-FAZA), 99Tcm-labelled dioximes (99Tcm-HL91) and 60Cu-labelled
methylthiosemicarbazone (60Cu-ATSM). 18F-FMISO is het meest gebruikt voor het
aantonen van tumorhypoxie in hoofd-halstumor patiënten. Rajendran et al. hebben
aangetoond dat 18F-FMISO PET effectief was voor het kwantificeren van regionale
hypoxie in hun studie bij 73 hoofd-halskanker patiënten. Het onderzoek van
Eschmann et al. heeft aangetoond dat 18F-FMISO PET de potentie heeft om de
respons op radiotherapie voorspellen. Een andere klinische studie van dezelfde
groep heeft de waarde van het gebruik van een combinatie van
18F-fluorodeoxyglucose (18F-FDG) met een 18F-FMISO PET aangetoond voor het
voorspellen van de therapie respons in hoofd-halskanker patiënten.
De ideale hypoxie tracer [1] wordt specifiek opgenomen door hypoxische cellen,
[2] wordt in voldoende hoeveelheid in de tumor opgenomen in het geval van een
slechte tumor perfusie, [3] veroorzaakt weinig non-specifieke metabolieten en
[4] is niet aanwezig in de circulatie tijdens de beeldvorming. Ondanks dat de
gebruikelijke hypxietracers min of meer voldoen aan deze eisen, zijn ze ver van
ideaal. De klinische applicatie van de meest gebruikte tracer 18F-FMISO wordt
belemmerd door zijn ongunstige biokinetische eigenschappen. De lage
target-to-background verhouding kan verklaard worden door de hoge lipofile
eigenschap. Het lipofiel zijn van de tracer is verantwoordelijk voor de
langzame accumulatie in hypoxische weefsels en het langzaam diffunderen uit
normoxische weefsels. De relatief lange plasma clearance half-life time is
verantwoordelijk voor de slechte signal-to-noise verhouding van de PET beelden.
18F-FAZA bleek in een dierexperimentele.setting betere biokinetische
eigenschappen te hebben dan 18F-FMISO. De target-to-background verhouding was
hoger met een snellere diffusie van 18F-FAZA uit het bloed en het non-target
weefsel. Ondanks deze goede eigenschappen van 18F-FAZA, zijn er weinig
publicaties over de klinisch applicatie van deze veelbelovende tracer. Een
recent artikel rapporteert over 18F-FAZA PET scan bij elf niet-behandelde
hoofd-halskanker patiënten. De kwaliteit van de 18F-FAZA PET scans bleek
geschikt voor verdere klinische applicatie van tumorhypoxie imaging. De
biokinetische eigenschappen (b.v. tumor-spier ratio) bleek beter dan bij andere
tracers. De aangetoonde inhomogeniteit van 18F-FAZA uptake in tumorweefsel
wordt door de auteurs verklaard door een grote variatie in intratumorale
weefsel hyxpoxie.
In dierexperimenteel onderzoek werd al een correlatie aangetoond tussen
18F-FAZA uptake en hypoxie, immunhistochemisch aangetoond door pimonidazole
binding, maar de waarde van 18F-FAZA PET in humane tumorhypoxie is nog niet
bewezen. Er zijn exogene en endogene markers voor het aantonen van weefsel
hypoxie. Pimonidazole is een van de exogene markers. Endogene markers zoals
(hypoxia-inducible factor 1-* (HIF 1-*), carbonic anhydrase-9 (CA-9),
glucose-transported-1 (GLUT-1)) zijn gen producten die worden up-gereguleerd
tijdens hypoxische omstandigheden.
Speciale MRI techniken zijn al beschikbaar om hypoxie in vivo te meten. Een
van deze methoden is de blood zuurstof concentratie afhankelijke MRI
(BOLD-MRI). Het is gebaseerd op verschillende paramagnetische eigenschappen van
van oxyhemoglobine (O2Hb) en deoxyhemoglobin (dHb). Het nadeel van deze
methode is de onduidelijke relatie tussen R2* en de tumor zuurstof fysiologie,
daardoor worden de MRI resultaten mogelijk beinvloed door tumor oxygenatie of
tumor bloedflow of vaat-geometrie. Een andere interessante methode is de
dynamische contrast-versterkte MRI (DCE-MRI), welke gebruik maakt van
sequentiele MRI met 3 s intervallen na i.v. gadolinium contrast met een
dynamische scan sequentie. De beperkingen van deze methode zijn hetzelfde. Wij
willen graag een alternatieve MRI methode bestuderen, de zuurstoff-versterkte
MRI (oxygen enhanced MRI: OE-MRI).

Het doel van deze studie is om de tumorhypoxie te bepalen in hoofd-halskanker
patiënten met 18F-FAZA PET en OE-MRI en deze te valideren aan de exogene en
endogene hypoxiemarkers.

Een prospectief diagnostisch onderzoek.

Het enige ongemak voor de patient is de extra PET/CT scan en de extra
pimonidazole infusie voor de operatie. Het risico van de 18F-FAZA-PET/CT scan
betekent 7.6 mSv radiactive belasting, 18F-FAZA heeft geen bekende
pharmacologische risico's. Pimonidazole heeft geen geregisteerde bijwerkingen
in de toegediende dosis (500 mg/m2), echter in hogere dosis (boven 750 mg/m2)
zijn directe symptomen zoals malaise, warmte, zweten and disorientatie
beschreven. OE-MRI houdt in 16 minuten 100% O2 toediening en 0.1 mmol/kg
gadodiamid intraveneus, waarvan geen bijwerkingen bekend zijn, behalve de zeer
zeldzaam voorkomende (< 0.01%) allegische reactie op gadolinium contrastmiddel.