Een fase I-onderzoek naar de veiligheid en verdraagbaarheid van de Histone Deacetylase Inhibitor CHR-2845 bij patienten met gevorderde of behandelingsongevoelige hematologische ziekten of lymfoide maligniteiten.

CHR-2845 is een nieuw type histondeacetylaseremmer (HDACi) voor gebruik bij
kanker die niet alleen een breed spectrum aan antiproliferatieve activiteit
tegen getransformeerde cellen heeft, maar tevens is ontwikkeld om een vergroot
therapeutisch venster te hebben tegen aandoeningen waarbij cellen van
monocytische/macrofage oorsprong een rol spelen. Er zijn verschillende HDACi*s
in klinische ontwikkeling en één daarvan, SAHA (Vorinostat, Zolinza®), is
onlangs goedgekeurd voor gebruik bij de behandeling van cutaan T-cellymfoom.
CHR-2845 is een celdoordringende ester die zodanig wordt gemetaboliseerd dat
een actief zuur ontstaat, CHR-2847. Dit gebeurt door de werking van een
intracellulair esterase (humaan carboxylesterase-1) dat alleen wordt
aangetroffen in cellen van monocytische oorsprong. Omdat CHR-2847 een geladen
molecuul is, kan het cellen niet makkelijk verlaten, waardoor het zich
selectief ophoopt in monocyten en macrofagen. Dit resulteert in een 20- tot
100-voudige toename in de antiproliferatieve potentie van CHR-2845 voor
monocytische ten opzichte van niet-monocytische tumorcellen. Deze selectiviteit
zou moeten leiden tot een vergroot therapeutisch venster bij hematologische
maligniteiten waarbij cellen van monocytische oorsprong een rol spelen (AML M4,
AML M5 en CMML). Daarnaast zijn er steeds meer aanwijzingen dat macrofagen die
gepaard gaan met een aantal hematologische tumoren (tumour-associated
macrophages, TAM*s) een ondersteunende rol spelen bij de groei en verspreiding
van de tumor. Dit klinische onderzoek richt zich op hematologische en lymfoïde
maligniteiten en is bedoeld om de veiligheid en verdraagbaarheid van CHR-2845
te beoordelen. Daarnaast zal de respons bij patiënten bij wie
monocyten/macrofagen belangrijke ziekteveroorzakers zijn worden vergeleken met
de respons bij andere patiënten. Hierdoor zal vroegtijdig kunnen worden bepaald
welke potentiële verbetering in therapeutisch venster de tegen
monocyten/macrofagen gerichte HDACi-activiteit oplevert die resulteert uit de
intracellulaire ophoping van de actieve metaboliet CHR-2847. Dit in
vergelijking met de pancellulaire HDACi-activiteit van het moedermolecuul *
CHR-2845.

Primaire doelstelling:
* Beoordelen van de veiligheid, verdraagbaarheid, dosisbeperkende toxiciteiten
(dose-limiting toxicities, DLT), maximaal aanvaardbare dosis (maximum
acceptable dose, MAD) en maximaal verdraagbare dosis (maximum tolerated dose,
MTD) van CHR-2845 wanneer dit oraal wordt toegediend aan patiënten met
gevorderde of behandelingsongevoelige hematologische of lymfoïde maligniteiten

Secundaire doelstellingen:
* Bepalen van de farmacokinetische parameters van CHR-2845 en de actieve
metaboliet CHR-2847
* Uitvoeren van een voorlopige beoordeling van de ziektebestrijdende activiteit
van CHR-2845 bij aandoeningen waarbij van monocyt afgeleide cellen een
belangrijke rol spelen ten opzichte van algemene hematologische maligniteiten

Dit onderzoek is een openlabel-, dosisescalatie-, niet-gerandomiseerd,
multicentrisch, fase-I-onderzoek naar orale CHR-2845 die gedurende een
28-daagse behandeling eenmaal per dag wordt toegediend. Cohorten van 3 tot 6
patiënten worden met toenemende dosisniveaus behandeld om de maximaal
verdraagbare dosis (MTD) vast te stellen op basis van het optreden van DLT*s.
Het onderzoek omvat twee fases om het dosisniveau te beoordelen: (1)
dosisescalatie gedurende 28 dagen totdat de MTD is bereikt; en (2) beoordeling
van de behandeling van maximaal 12 patiënten met de MAD. De MTD wordt
gedefinieerd als de dosis waarbij DLT bij twee of meer patiënten optreedt. De
dosis onder de MTD wordt aangeduid als de maximaal aanvaardbare dosis (MAD).
Met bloedmonsters die bij alle patiënten in alle cohorten worden afgenomen,
worden farmacokinetische (FK) analyses uitgevoerd. Met monsters die bij alle
patiënten in alle cohorten worden afgenomen, worden farmacodynamische (FD)
analyses uitgevoerd.
Maximaal zal bij elke patiënt tijdens een periode van één maand voor
veiligheids-, farmacokinetische en farmacodynamische beoordeling 250 ml bloed
worden afgenomen.
Aangezien het aantal behandelde patiënten afhangt van de waargenomen
toxiciteit, kan de exacte steekproefomvang niet van te voren worden bepaald.
Naar verwachting worden ongeveer 30 tot 36 patiënten opgenomen in het
onderzoek. Er zullen in totaal 5 centra deelnemen in Frankrijk, Belgie en
Nederland.

Cohorten van 3 tot 6 patiënten worden met toenemende dosisniveaus behandeld om de maximaal verdraagbare dosis (MTD) vast te stellen op basis van het optreden van DLT>s. Het onderzoek omvat twee fases om het dosisniveau te beoordelen: (1) dosisescalatie gedurende 28 dagen totdat de MTD is bereikt; en (2) beoordeling van de behandeling van maximaal 12 patiënten met de MAD.

De volgende bijwerkingen zouden mogelijk kunnen optreden:

- Tijdens het maken van het hartfilmpje (ECG) kan de patient mogelijk last
krijgen van irritatie, een lichte roodkleuring van de huid en jeuk op de
plaatsen waar de plakkers, die nodig zijn voor de meting, worden geplaatst.

- Tijdens en nadat de bloed- en beenmergmonsters zijn afgenomen, kan de patient
mogelijk last krijgen van pijn of zwellingen op de aanprikplaats van de naald.
Het is ook mogelijk dat de patient zich een beetje licht in het hoofd of flauw
zal voelen tijdens of na het afnemen van de bloed- en beenmergmonsters, en het
is zeldzaam, maar mogelijk dat er een infectie, bloeding of bloedpropje
ontstaat.

- Uit de beschikbare gegevens uit veiligheidsonderzoek bij dieren blijkt dat de
volgende bijwerkingen kunnen optreden: bloedarmoede, veranderingen in de
stolling van het bloed en bijwerkingen van de lever en thymus. Deze
bijwerkingen lijken weer vanzelf te verdwijnen verdwijnen als de behandeling
tijdig wordt stopgezet.

Belasting:

Tijdens de studie zullen de patienten de volgende tests ondergaan:
- Toestemmingsverklaring ondertekenen
- Lichamelijk onderzoek
- Performance Status
- Vitale functies (incl. lengte, gewicht, hartslag, bloeddruk, temperatuur)
- Hematologie, Coagulatie, Blood chemie
- Urine analyse
- Thorax foto
- Ziekte/tumor metingen
- ECGs
- Afname bloedmonsters voor farmacokinetiek en farmacodynamiek
- Serum zwangeschapstest
- Echocardiografie
- Beenmergaspiraat
- Bijhouden van een dagboekje (incl. tijdstip van inname studiemedicatie,
dosering, andere medicatie en ongewone gebeurtenissen).
- De avond voorafgaande aan de eerste toediening van CHR-2845 worden patienten
mogelijk gevraagd om 's nachts in het ziekenhuis te blijven. Na de eerste
toediening moeten patienten tot de tweede behandeldag 's nachts in het
ziekenhuis blijven om alle noodzakelijk ECG-metingen en bloedafnames uit te
voeren. Tevens hebben patienten de mogelijkheid om op dag 28 tot aan dag 29 in
het ziekenhuis te blijven zodat alle overige bloedmonsters kunnen worden
afgenomen.

PK monsters zullen op de volgende tijdstippen worden afgenomen (3 ml voor ieder
PK monster):
- dag 1: net voor medicatie inname (2 monsters)
- dag 1: 20 min., 1 (2 monsters), 2, 4 (2 monsters, 6, 8 uur na medicatie inname
- dag 2: net voor medicatie inname (is 24 uur na medicatie inname dag 1)
- dag 28: net voor medicatie inname (2 monsters)
- dag 28: 20 min., 1 (2 monsters), 2, 4 (2 monsters), 6, 8 uur na medicatie
inname
- dag 29: net voor medicatie inname (is 24 uur na medicatie inname dag 28)
(eind van de behandeling: 1 PK monster indien de patient zich heeft
teruggetrokken met een Adverse Event als reden)

PD monsters zullen op de volgende tijdstippen worden afgenomen (8 ml voor ieder
PK monster):
- dag 1: net voor medicatie inname
- dag 1: 1 en 4 uur na medicatie inname
- dag 2: net voor medicatie inname (is 24 uur na medicatie inname dag 1)
- dag 28: net voor medicatie inname
- dag 28: 1 en 4 uur na medicatie inname