DNase inhalatie gericht op de perifere luchtwegen bij kinderen met chronisch obstructief astma.

Een van de doelen van de farmacologische behandeling van astma is normalisering
van de longfunctie[1-3]. Bij veel kinderen met astma die worden behandeld met
inhalatie corticosteroïden (ICS) en geïnhaleerde b2-agonisten komt de
longfunctie terug op (bijna) normale waarden[4]. Maar bij een gedeelte van de
astmapatiënten blijft luchtwegobstructie bestaan[5, 6]. De pathogenese van deze
persisterende obstructie is nog onduidelijk. In de pathogenese van
luchtwegobstructie bij kinderen met astma spelen luchtwegwand ontsteking en
oedeem, verhoogde tonus van spieren in de bronchuswand, toegenomen sputum
volume, verhoogde viscoelasticiteit van het sputum en verminderde mucociliaire
klaring een belangrijke rol. Aangezien absolute luchtwegweerstand bij kinderen
hoger is dan bij volwassenen, is het waarschijnlijk dat mucus retentie
significant bijdraagt aan luchtwegobstructie bij kinderen.
Bij enkele patiënten met ernstig astma is dramatische verbetering beschreven na
inhalatie van het mucolyticum rhDNase [7-9]. Tevens is uitgebreide
mucusplugging beschreven in autopsie- en biopsiestudies bij astma patiënten[10,
11].
Gebaseerd op bovengenoemde bevindingen, denken wij dat er aanvullend
therapeutisch voordeel kan worden behaald door mucusplugging bij kinderen met
astma te behandelen. Hypothese: rhDNase heeft een positief effect op
longfunctie bij kinderen met astma en een persisterende luchtwegobstructie.

1. New NHLBI guidelines for the diagnosis and management of asthma. National
Heart, Lung and Blood Institute. Lippincott Health Promot Lett, 1997. 2(7): p.
1, 8-9.
2. The British Guidelines on asthma management 1995. Review and position
statement. Thorax, 1997. 52(suppl1):s1-s21.
3. GINA, Global strategy for asthma management and prevention. NHLBI/WHO
workshop report, 2002.
4. Merkus, P.J., et al., Inhaled corticosteroids and growth of airway function
in asthmatic children. Eur Respir J, 2004. 23(6): p. 861-8.
5. Ranganathan, S.C., et al., Difficult asthma: defining the problems. Pediatr
Pulmonol, 2001. 31(2): p. 114-20.
6. Chung, K.F., et al., Difficult/therapy-resistant asthma: the need for an
integrated approach to define clinical phenotypes, evaluate risk factors,
understand pathophysiology and find novel therapies. ERS Task Force on
Difficult/Therapy-Resistant Asthma. European Respiratory Society. Eur Respir J,
1999. 13(5): p. 1198-208.
7. Durward, A., V. Forte, and S.D. Shemie, Resolution of mucus plugging and
atelectasis after intratracheal rhDNase therapy in a mechanically ventilated
child with refractory status asthmaticus. Crit Care Med, 2000. 28(2): p. 560-2.
8. Patel, A., et al., Intratracheal recombinant human deoxyribonuclease in
acute life-threatening asthma refractory to conventional treatment. Br J
Anaesth, 2000. 84(4): p. 505-7.
9. Greally, P., Human recombinant DNase for mucus plugging in status
asthmaticus. Lancet, 1995. 346(8987): p. 1423-4.
10. Chen, F.H., et al., Airway remodeling: a comparison between fatal and
nonfatal asthma. J Asthma, 2004. 41(6): p. 631-8.
11. James, A.L., et al., Time to death, airway wall inflammation and
remodelling in fatal asthma. Eur Respir J, 2005. 26(3): p. 429-34.

Primair doel: onderzoeken wat het effect is van behandeling met geïnhaleerd
rhDNase gericht op de perifere luchtwegen op longfunctie bij kinderen met astma
en een persisterend obstructieve longfunctie.
Secundaire doelen: onderzoeken wat het effect is van behandeling met
geïnhaleerd rhDNase op LCI (lung clearance index), FENO waarden en
symptoomscores bij kinderen met astma en een persisterend obstructieve
longfunctie.

Dit is een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische
trial.

Studie interventie: behandeling met geinhaleerd rhDNase. Alle patiënten worden 3 weken behandeld met rhDNase of 3 weken met placebo, gevolgd door een follow-up periode van 4 weken. In de follow-up periode gebruikt de patient alleen zijn/haar gebruikelijke astma medicatie (dus geen studie-medicatie). Na de 4 weken volgt nog één studiebezoek aan het ziekenhuis waarbij longfunctie wordt gemeten. Randomisatie bepaalt of een patiënt placebo of rhDNase krijgt.

De doelgroep van deze studie zijn kinderen en geen volwassenen, omdat astma
kenmerken, mechanismen en ernst leeftijdsspecifiek zijn. Ten eerste verschilt
de presentatie van astma op de kinderleeftijd van die bij volwassenen. Bij
kinderen wordt astma minder beinvloed door andere pulmonale afwijkingen of
verlies van elasticiteit van de long. Het klinisch beeld wordt bij kinderen
vaak bepaald door reversibele luchtwegobstructie, in tegenstelling tot bij
volwassenen. Kleine verbeteringen van luchtwegobstructie zijn bij kinderen
makkelijker te herkennen en bovendien klinisch relevant. Ten tweede is
luchtwegweerstand hoger bij kinderen dan bij volwassenen, door de andere
geometrische factoren en luchtwegmechanica. Als mucus een rol speelt bij
luchtwegobstructie, dan is het het meest waarschijnlijk dat dit optreedt bij
kinderen, aangezien hun luchtweg diameter kleiner is en impactie van mucus
daardoor sneller optreedt.

Kinderen die deelnemen aan deze studie worden thuis behandeld met één keer
daags inhalatie van rhDNase of placebo. Ze komen vier keer naar het ziekenhuis
voor een studiebezoek. Bij elk bezoek wordt longfunctieonderzoek gedaan. Dit
onderzoek is niet-invasief en niet belastend. Daarnaast vragen we de kinderen
(en hun ouders) om gedurende de 3 weken behandeling een dagboekje bij te houden
over de astmaklachten.

De risico*s verbonden aan deelname aan dit onderzoek zijn klein. RhDNase is een
geregistreerd geneesmiddel voor de behandeling van mucus impactie bij
CF-patiënten sinds 1994. Daarnaast wordt DNase uitgebreid gebruikt voor de
behandeling van patienten met een atelectase ten gevolge van verschillende
longziekten zoals PCD, asthma, RSV bronchiolitis of atelectase door mechanische
ventilatie. Meerdere studies hebben aangetoond dat toediening van rhDNase aan
kinderen voor chronische of acute luchtwegsymptomen veilig is.
Serieuze of levensbedreigende bijwerkingen zijn niet beschreven. Bijwerkingen,
het meest gerapporteerd in de CF studies, waren mild en omvatten pharyngitis,
rhinitis en heesheid. De bijwerkingen zijn vanzelf over gegaan.