Remming van autophagie door het gebruik van hydrochloroquine bij patienten met borstkanker: een proefstudie

In reactie op 'stress', kunnen cellen een proces van "zelf-eten" lanceren,
genaamd autofagie. Daarbij worden onderdelen van de cel catabolisch verteerd
door middel van specifieke lysosomen (autofagosomen genoemd), om de cel te
voorzien van energie en andere noodzakelijke factoren om zo te dienen als een
tijdelijk overlevingsmechanisme (Chen et al.. 2010).
Twee belangrijke stressfactoren die kunnen worden omzeild door autofagie zijn
belangrijk voor de progressie van kanker en de gevoeligheid voor de behandeling
:
1. cellen kunnen reageren met autofagie op cytotoxische behandeling, zoals
chemo-of endocriene therapie, hetgeen leidt tot ongevoeligheid voor de
behandeling (Kondo et al. 2005;. Chen et al. 2010.), en
2. cellen kunnen ernstige hypoxie overleven met behulp van autofagie (Rouschop
et al. 2010), en hypoxische cellen zelf zijn ongevoelig voor chemo-,
endocriene en radiotherapie.

Tumorcellen omzeilen zo behandeling geïnduceerde celdood door de lancering van
een voorlopig laatste overlevingsmechanisme. Remming van deze route kan leiden
tot het gevoeligmaken voor een verscheidenheid van kanker behandelingsschema's,
of tot specifieke celdood van tumor-geassocieerde hypoxische cellen die anders
ongevoelig zouden zijn voor radiotherapie.

Chloroquine (CQ), N'-(7-chloroquinolin-4-yl)-N, N-diethyl-pentaan-1 ,4-diamine,
werd ontdekt in 1934, en is op grote schaal gebruikt als een effectief en
veilig anti-malaria en anti-reumatisch medicijn sinds 1947. Later is CQ
herontdekt als een sensibilisator van cytotoxische kankertherapieën, zoals
ioniserende straling en chemotherapeutica, hoewel de precieze mechanismen
hierachter grotendeels onbekend zijn gebleven (Salomo en Lee 2009). Recentelijk
werd ontdekt dat CQ het proces van autofagie door beschadiging van autofagische
vesikel klaring remt, omdat CQ accumuleert in lysosomale blaasjes. Dit heeft er
toe geleidt dat een aantal onderzoekers stelt dat CQ of een van haar analogen
kan worden gebruikt om de autofagische route te remmen, additief aan andere
cytotoxische behandelingen.

Hydrochloroquine (HCQ, Plaquenil) is een CQ-derivaat met minder bijwerkingen
dan CQ, dat al heel lang gebruikt wordt als anti-malaria-en anti-reumatisch
middel Het kan veilig worden gebruikt bij hoge doseringen voor langere tijd.
Zowel CQ en HCQ zijn in onderzoek in de klinische trials voor glioblastoma,
kleine en niet-kleincellige longkanker, borstkanker, prostaatkanker, melanoom,
niercelcarcinoom, en pancreaskanker (zie voor besprekingen Salomo en Lee 2009
en Chen et al.. 2010). Echter, het effect van HCQ op tumorweefsel, autofagie en
/ of oxygenatie is tot op heden nog niet onderzocht bij menselijke patiënten in
vivo.

Het primaire doel is om verschillen in de endogene hypoxie markers (CA9, PAI-1,
VEGF) en autofagie te beoordelen (LC3b), voor en na kortdurende pre-
chirurgische behandeling met HCQ bij patiënten met borstkanker.

Secundaire doelstellingen zijn:
- Het vergelijken van de nabehandelings-monsters met gelijkwaardige (leeftijd,
stadium, histologie) monsters van patiënten -weefsels in onze borsttumor bank.
- Om de verschillen in vermeende cruciale mediatoren bij de autofagie route die
momenteel worden onderzocht te beoordelen, dat wil zeggen TRB3, ATF4, GRP78,
LAMP3, enz.

Als korte-termijn behandeling met HCQ leidt tot ofwel minder hypoxie / meer
necrose in tumoren, of tot tekenen van verminderde autofagie , zijn we van plan
om een grotere proef met HCQ op te zetten additief aan systemische of
locoregionale cytotoxische behandeling.

In deze pilot-studie willen we het effect van HCQ op borstkanker weefsels
onderzoeken. Borstkanker patiënten die informed consent hebben gegeven voor
deelname aan de AFTER studie maar niet zijn geincludeerd omdat hun biopsie
weefsel ER / PgR negatief is, zullen worden gevraagd 800 mg eenmalig te nemen ,
en vervolgens 400 mg / dag HCQ voor 2 tot 3 weken tot de operatie. We
vergelijken weefsel kenmerken vóór en na de behandeling met HCQ, kijkend naar
effecten op de markers voor zowel hypoxie als autofagie met behulp van
immunohistochemie. We verwachten dat na behandeling met HCQ tumorcellen in
hypoxische gebieden niet langer in staat zullen zijn om te overleven, dus
vermindering van het aantal levensvatbare hypoxische cellen en verhoging van de
hoeveelheid necrose. Deze proefstudie zal dienen als een 'proof of principle'
voor toekomstige studies naar het effect van autofagie remming op
behandelingsgevoeligheid bij borstkanker.

800 mg eenmalig , en vervolgens 400 mg / dag HCQ voor 2 tot 3 weken tot de operatie

De verwachte bijwerkingen van HCQ zijn tijdens een korte behandelperiode
gering. Het onderzoek vindt plaats in de reguliere wachttijd voor de operatie,
zodat er geen uitstel van behandeling optreedt. Het onderzoek kan een
belangrijke bijdrage leveren aan de kennis over het effect van HCQ op
autofagie.