Gerandomiseerde fase II-studie waarbij melanoompatiënten behandeld worden met niet-myeloablatieve chemotherapie, gevolgd door een infuus met tumorinfiltrerende lymfocyten en behandeling met interleukine-2

De vijfjaarsoverleving van patiënten met een gemetastaseerd melanoom is
ongeveer 5%. Combinatiechemotherapie kan regressie van melanoom induceren, maar
dit is niet langdurig en deze behandeling is zelden of nooit curatief. Ongeveer
15% van melanoompatiënten behandeld met hoge dosis interleukine-2 (Proleukin,
standaardbehandeling in de VS) ervaart objectieve regressie, ongeveer een derde
van deze patiënten geneest volledig en langdurig. Er is geen enkele andere
standaardbehandeling beschikbaar voor patiënten die niet reageren op of
recidief ontwikkelen na chemotherapie of interleukine-2.
Preklinische en klinische studies hebben aangetoond dat tumoren van patiënten
met een gevorderd melanoom, tumor infiltrerende lymfocyten (TILs) bevatten met
anti-tumorreactiviteit gericht op een verscheidenheid aan melanoomgeassocieerde
antigenen. De klinische studies hebben aangetoond dat deze TILs kunnen worden
geëxpandeerd met behulp van in vitro interleukine-2 met OKT-3
antilichaamstimulatie en dat ze regressie van het melanoom kunnen veroorzaken
wanneer de cellen aan de patiënt teruggegeven worden.
Preklinische en klinische studies met muismodellen hebben aangetoond dat
immuunsuppressie voorafgaande aan de teruggave van tumor-reactieve lymfocyten
het anti-tumoreffect versterkt.
Een monocenter fase II-studie met 43 patiënten liet zien dat 51% van de
patiënten goed reageerden op de behandeling met TIL-cellen en interleukine 2.
Er werden complete en langdurige responsen gezien in een patiëntenpopulatie die
zwaar was voorbehandeld met fludarabine en cyclofosfamide.
In deze gerandomiseerde fase II-studie zullen we dus onderzoeken of de
TIL-behandeling de progressievrije overleving verbetert, in vergelijking met de
huidige standaardbehandeling (dacarbazine chemotherapie). Als de
progressievrije overleving inderdaad significant verbetert, dan moeten we deze
benadering voor patiënten met gevorderd melanoom zeker nastreven.

Een haalbaarheidsstudie (n=5) zal eerst worden uitgevoerd om de haalbaarheid
(logistiek, timing) in het NKI-AVL en de veiligheid te bepalen van het
toedienen van autologe tumor infiltrerende lymfocyten (TIL) in combinatie met
hoge dosis bolus interleukine-2 na niet-myeloablatieve chemotherapie bij
patiënten met een gemetastaseerd melanoom.
Vervolgens zal met behulp van de gerandomiseerde, gecontroleerde fase II-studie
beoordeeld worden of de TIL-behandeling kan resulteren in een verdriedubbeling
van de mediane progressievrije overleving in vergelijking met standaard
chemotherapie dacarbazine bij stadium IV-melanoompatiënten. Tevens zal worden
gekeken of de TIL-behandeling een consistente en langdurige respons in stadium
IV-melanoompatiënten teweeg kan brengen. Tijdens de studie zal een
constructieve technology assessment (CTA) worden uitgevoerd om het effect van
de TIL-behandeling op de patiënten en de organisatorische processen te
evalueren.

Deel I: pilot haalbaarheidsstudie (5 patiënten)
Patiënten zullen allereerst een chirurgische verwijdering van een
melanoommetastase van ongeveer 3 cm (dm) ondergaan, waaruit in vitro tumor
infiltrerende lymfocyten (TILs) worden gekweekt. Als blijkt dat het kweken van
de cellen mogelijk is, ondergaan de patiënten een leukaferese om
"feeder-cellen" te isoleren waarmee de expansie van TIL-cellen kan
plaatsvinden. Na de expansie worden de TIL-cellen via een infuus teruggegeven
aan de patiënt.
Patiënten krijgen voorafgaande aan de teruggave van TIL-cellen een
niet-myeloablatief regime bestaande uit cyclofosfamide (60 mg / kg / dag x 2
dagen iv) en fludarabine (25 mg/m2/dag iv x 5 dagen). Vervolgens zal de
intraveneuze overdracht van ten minste 5 x 10^9 TIL-cellen plaatsvinden,
gevolgd door een hoge dosis intraveneus interleukine-2 (Proleukin) (600.000 IE
/ kg / dosis om de 8 uur tot 15 doses).
Aanvullende behandeling bestaande uit bloed of bloedplaatjes transfusies wordt
gegeven totdat er spontaan hematopoietische herstel optreedt. Een volledige
beoordeling van de evalueerbare laesies wordt 6 weken na de cel-infusie
uitgevoerd en regelmatig daarna om de beste objectieve respons te verkrijgen,
volgens RECIST.
Deze pilotstudie richt zich op logistiek en timing: wachttijd voor
metastasectomie, planning van leukaferese, opname in het ziekenhuis vooraf aan
het starten van de chemotherapie. Timing van TIL-infusie en het starten van de
hoge dosis IL-2-behandeling, gevolgd door ontslag uit het ziekenhuis.

Deel II: gerandomiseerde, gecontroleerde fase II-studie
Patiënten met een gemetastaseerd (stadium IV) melanoom, die niet eerder
systemisch behandeld zijn, zullen gerandomiseerd worden voor ofwel de
behandeling arm A of behandeling arm B.
Arm A: standaard chemotherapie dacarbazine (800 mg/m2 iv x 1 dag, q 3 weken).
Arm B: De TIL-behandeling. Allereerst ondergaan zij een chirurgische
verwijdering van een melanoommetastase van ongeveer 3 cm (dm), waaruit in vitro
tumor infiltrerende lymfocyten (TILs) worden gekweekt.. Zodra TILs kunnen
worden gekweekt uit deze tumor, zullen zij leukaferese ondergaan. Vooraf aan de
teruggave van de TIL krijgen zij niet-myeloablatieve chemotherapie
(cyclofosfamide 60 mg / kg / dag x 2 dagen iv, fludarabine mg/m2/dag 25 x 5
dagen iv), gevolgd door intraveneuze adoptieve overdracht van ten minste 5 x
10^9 TILs, gevolgd door hoge dosis interleukine-2 ( Proleukin) (600.000 IE / kg
/ dosis om de 8 uur tot 15 doses).

Pilot haalbaarheidsstudie: Bij de patiënten wordt operatief een metastase van ongeveer 3 cm (dm) verwijderd, die zal worden gebruikt om de TIL te verkrijgen. Alleen als deze cellen in vitro kunnen worden gekweekt, kunnen de patiënten worden opgenomen voor leukaferese, non-myeloablatieve chemotherapie en intraveneuze infusie van in vitro geëxpandeerde TIL, gevolgd door hoge dosis bolus interleukine 2-behandeling. Gerandomiseerde fase II-studie: Patiënten gerandomiseerd voor standaard behandeling krijgen dacarbazine 800 mg/m2, q 3 weken. Voor patiënten die gerandomiseerd zijn voor de TIL behandeling zullen TILs worden gekweekt uit een operatief verwijderde metastase van ongeveer 3 cm (dm), waarna ze de hierboven omschreven (onderzoeksopzet) interventies zullen ondergaan. De patiënten voor wie geen TIL kan worden gekweekt, zullen off study gaan. Zij worden behandeld met de standaardchemotherapie dacarbazine.

De TIL-behandeling omvat een operatieve verwijdering van een melanoommetastase,
een leukaferese, 3 weken opname in het ziekenhuis voor niet-myeloablatieve
chemotherapie, infusie van TIL, een intraveneuze hoge dosis bolus IL
2-behandeling en afname van 2 biopten. Hoewel is aangetoond dat deze
behandeling en de toxiciteit goed beheersbaar zijn, kan toxiciteit zich
voordoen, zoals: gemeenschappelijke toxiciteit van niet-myeloablatieve
chemotherapie (voorbijgaande beenmergsuppressie waarvoor aanvullend rode
bloedcellen en bloedplaatjes nodig zijn, en tevens een verhoogde kans op
bacteriële, virale en schimmelinfecties, waarvoor antibioticum gegeven kan
worden), en toxiciteit door hoge dosis IL-2 (hoge koorts, huiduitslag, lage
bloeddruk en verminderde urineproductie, oedeem, waar een infuus met
zoutoplossing gegeven kan worden). Door de infusie van TIL kunnen patiënten
tekenen van melanoom geassocieerde auto-immuunziekten ontwikkelen, zoals
vitiligo en uveïtis. De laatste, een ernstigere bijwerking, kan snel behandeld
worden met corticosteroïden.
Het feit dat deze patiënten een goede kans hebben op een langdurige respons op
de TIL-behandeling, rechtvaardigt echter de last en de mogelijke toxiciteit.