Het bepalen van de maximaal verdragen dosis, de dosisbeperkende toxiciteiten en het veiligheidsprofiel van BMS-833923 toegediend in combinatie met cisplatine en capecitabine als eerstelijnsbehandeling. Het beschrijven van voorlopig bewijs van…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Maagdarmstelselneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De toxiciteit wordt beoordeeld volgens de Algemene terminologiecriteria voor
bijwerkingen (Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE), versie
3.0., van het NCI. De veiligheidsbeoordelingen worden gebaseerd op de medische
beoordeling van rapporten over bijwerkingen en op de resultaten van de metingen
van de vitale functies, ECG*s, een hartfunctiescintigrafie (multiple gated
acquisition scan - MUGA) of
echocardiogrammen, lichamelijke onderzoeken en klinische laboratoriumtests. De
farmacokinetische parameters, waaronder Cmax, Tmax en AUC (TAU), worden
afgeleid van de gegevens van plasmaconcentratie versus de tijdsgegevens voor
alleen BMS-833923 op dag 11-14 voor alle proefpersonen die een tumorbiopsie
ondergaan in het dosisescalatiecohort en alle proefpersonen in het
dosisexpansiecohort, en in combinatie met cisplatine en capecitabine op dag 1
van cyclus 2 voor proefpersonen in het dosisexpansiecohort.
Secundaire uitkomstmaten
Dalconcentratiemonsters voor de beoordeling van 5-FU, het actieve
molecuulgedeelte van capecitabine, zullen verzameld worden op dag 35 van cyclus
1 en dag 14 van cyclus 2 bij alle proefpersonen gedurende de dosisescalatie, op
dag 35 van cyclus 1, dag 2 van cyclus 2 en dag 14 van cyclus 2 bij ten minste
12 proefpersonen tijdens de dosisexpansie. De tumorrespons wordt voor alle
proefpersonen bepaald door radiologische respons, zoals bepaald door de
RECIST-criteria. Na de even behandelingscycli, of vaker indien aangegeven,
worden er radiologische en/of klinische tumorbeoordelingen uitgevoerd om de
respons en progressie te evalueren.
De biopten die vóór de behandeling worden afgenomen, dienen als
baseline-monsters ter vergelijking met daarna volgende biopten tijdens de
behandeling om de farmacodynamische veranderingen te beoordelen. De
tumorbiopten worden gebruikt om de uitwerkingen van de behandeling met de
onderzoeksmedicatie op het mRNA en/of de eiwitniveaus van de componenten van
het Hedgehog-circuit en een apoptosemarker te bepalen.
Achtergrond van het onderzoek
Er bestaat geen bewezen curatieve behandeling voor patiënten die de standaard
verzorging krijgen voor niet-opereerbare gemetastaseerde adenocarcinomen van de
maag, maag-slokdarmovergang en slokdarm. Bij de diagnosestelling is de prognose
slecht: de tijd tot progressie is 5,6 maand en de mediaan van de totale
overlevingstijd bedraagt ongeveer 9 maanden. In dit onderzoek krijgen alle
proefpersonen toegang tot behandelingsregimes met bewezen therapeutische waarde
(cisplatine plus capecitabine). Er is dus duidelijk een onbevredigde medische
behoefte. Het doel van dit onderzoek is het bepalen van de maximaal verdragen
dosis (MTD), de dosisbeperkende toxiciteiten (DLT(s)),
en het veiligheidsprofiel van BMS-833923 toegediend in combinatie met
cisplatine en capecitabine als eerstelijnsbehandeling bij proefpersonen met
niet-opereerbare gemetastaseerde adenocarcinomen van de maag,
maag-slokdarmovergang of slokdarm.
De kwalificatiecriteria voor dit onderzoek werden zorgvuldig overwogen om de
veiligheid van de proefpersonen van het onderzoek garanderen en tevens
garanderen dat de resultaten van het onderzoek gebruikt kunnen worden. .
Doel van het onderzoek
Het bepalen van de maximaal verdragen dosis, de dosisbeperkende toxiciteiten en
het veiligheidsprofiel van BMS-833923 toegediend in combinatie met cisplatine
en capecitabine als eerstelijnsbehandeling. Het beschrijven van voorlopig
bewijs van tumorrespons zoals gemeten door RECIST, en het bepalen van de
farmacodynamische effecten van BMS-833923 in tumorbiopten die afgenomen zijn
vóór en tijdens de behandeling met één enkel middel en de gecombineerde
behandeling, door evaluatie van het eiwit of mRNA van biomarkers van de
activering van het Hedgehog-circuit zoals GLI-1 en op apoptosemarkers zoals
caspase-3.
Verder het evalueren van dalconcentraties van het actieve molecuulgedeelte van
capecitabine wanneer BMS-833923 samen met cisplatine en capecitabine wordt
toegediend. Het evalueren van biomarkers die potentieel de anti-tumoractiviteit
na de behandeling met BMS-833923 kunnen voorspellen.
Onderzoeksopzet
Dit is een onderzoek met meervoudige stijgende doses BMS-833923 toegediend in
combinatie met vaste doses cisplatine en capecitabine als
eerstelijnsbehandeling. Het onderzoek wordt in twee fases uitgevoerd: eerst een
dosisescalatiefase om een potentiële MTD te bepalen, en daarna een
dosisexpansiefase om de MTD te bevestigen.
Tijdens de dosisescalatie worden de veiligheid en verdraagbaarheid beoordeeld
in cohorten van maximaal 6 evalueerbare proefpersonen aan de hand van een
*Rolling Six*-ontwerp, een wijziging van het standaard 3+3-ontwerp. De
dosisbeperkende toxiciteit (DLT) wordt gedefinieerd als de aan BMS-833923
gerelateerde toxiciteit die zich tijdens de eerste 35 dagen van de behandeling
voordoet.
Alle proefpersonen moeten instemmen met een biopsie vóór de behandeling om in
aanmerking te komen. Proefpersonen in de dosisexpansiefase moeten instemmen met
drie tumorbiopsieën (één voorafgaand aan de behandeling en twee biopsieën
tijdens de behandeling) om in aanmerking te komen. Proefpersonen in de
dosisescalatiefase zijn verplicht om een biopsie vóór de behandeling te
ondergaan en worden aangeraden om biopten te laten afnemen tijdens de
behandeling volgens hetzelfde schema als die proefpersonen die zich in de
dosisexpansiefase bevinden. Echter, alle biopsieën tijdens de behandeling zijn
optioneel voor proefpersonen in de dosisescalatiefase. De eerste cyclus voor
elk doseringscohort is langer dan de volgende cycli: cyclus 1 duurt 35 dagen
(behandeling van 14 dagen met één middel plus 21 dagen met de gecombineerde
behandeling), terwijl cyclus 2 en de daaropvolgende cycli 21 dagen zullen duren
(alleen gecombineerde behandeling). De vensterperiode van 14 dagen vindt alleen
plaats aan het begin van de eerste cyclus voor elke proefpersoon. Voor elk
doseringscohort wordt BMS-833923 doorlopend eenmaal per dag toegediend.
Cisplatine wordt op dag 1 (dag 15 van cyclus 1) toegediend en capecitabine
wordt op dag 1-14 (dag 15-28 van cyclus 1) toegediend van elke cyclus van 21
dagen tot aan het eind van de behandeling.
Monsters voor het beoordelen van de farmacokinetische eigenschappen van
BMS-833923 in combinatie met cisplatine en capecitabine worden bij alle
proefpersonenn afgenomen in het dosisescalatieonderdeel en bij ten minste 12
proefpersonen uit het dosisexpansieonderdeel van het onderzoek. Tijdens de
dosisescalatie en bij ten minste 12 proefpersonen uit het
dosisexpansieonderdeel van het onderzoek worden er PK monsters afgenomen ter
beoordeling van 5-FU (het actieve molecuulgedeelte van capecitabine).
Onderzoeksproduct en/of interventie
BMS-833923 toegediend met cisplatine en capecitabine als gecombineerde behandeling.
Inschatting van belasting en risico
De patiënten zullen invasieve medische procedures ondergaan (bloedafname,
ECG*s, CT/MRI*s, FDG-PET-scans, röntgenopnames van de borstkas,
zwangerschapstest, echo of hartfunctiescintigrafie (MUGA), longfunctietest,
biopsie), maar deze medische procedures worden door daartoe opgeleid medisch
personeel uitgevoerd, waardoor alle daarmee in verband staande risico*s of pijn
tot een minimum beperkt zouden moeten blijven. De patiënten zullen nauwgezet
worden gecontroleerd op toxiciteiten en op ontvangst van de juiste medische
zorg.
Publiek
Vijzelmolenlaan 9
3400 AM Woerden
NL
Wetenschappelijk
Vijzelmolenlaan 9
3400 AM Woerden
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1) Ondertekend geïnformeerd toestemmingsformulier (Informed Consent)
2) Proefpersonen met histologisch of cytologisch bevestigde gemetastaseerde adenocarcinomen van de slokdarm, maag of maag-slokdarmovergang.
3) Performance status 0-2 volgens de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
4) Geschatte levensverwachting van minstens 3 maanden
5) Biopsieën * Proefpersonen in het onderzoeksgedeelte met dosisescalatie ondergaan één biopsie voorafgaand aan de behandeling. Proefpersonen in het onderzoeksgedeelte met dosisexpansie ondergaan één biopsie voorafgaand aan de behandeling en twee biopsieën tijdens de behandeling voor analyse van de biomarkers en voorspellende markers.
6) Eerdere chemotherapie voor de ziekte in kwestie is niet toegestaan.
7) Mannen en vrouwen van 18 jaar en ouder.
8) Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet de uitslag van de serum- of urinezwangerschapstest negatief zijn
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1) Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die niet bereid of niet in staat zijn om een aanvaardbare methode ter voorkoming van zwangerschap te gebruiken tijdens de hele onderzoeksperiode en gedurende maximaal 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksmiddel.
2) Seksueel actieve vruchtbare mannen die geen doeltreffende anticonceptie toepassen tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 3 maanden na de behandeling met BMS-833923.
3) Proefpersonen met vastgestelde symptomatische hersenmetastase.
4) Elke ernstige, niet-gecontroleerde medische aandoening of actieve infectie die zou verhinderen dat de proefpersoon de protocolbehandeling kan krijgen.
5) Elke maag- en/of darmchirurgie, onopgeloste darmobstructie of malabsorptie-syndroom waardoor de opname van de onderzoeksmedicatie bemoeilijkt zou kunnen worden.
6) Een niet-gecontroleerde of significante cardiovasculaire aandoening.
7) Acute of chronische infectie met HIV, HepB of HepC.
8) Positieve zwangerschapstest
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2010-018743-33-NL |
| CCMO | NL33938.018.10 |