Doseren van antracycline/cyclophosfamide chemotherapie op geleide van aantal granulocyten bij patiënten met borstkanker: een haalbaarheidsonderzoek

Cytotoxische antikanker behandeling wordt gekenmerkt door een smalle
therapeutische breedte en een grote interindividuele variabiliteit (IIV) in
behandelingsuitkomsten (antitumor effecten en bijwerkingen). Neutropenie is een
frequent optredende, en vaak dosislimiterende bijwerking van chemotherapie. Dit
geldt zeker ook voor antracycline/cyclofosfamide combinatiechemotherapie (ACC)
bij borstkanker. Retrospectief onderzoek toont een duidelijke relatie tussen de
mate van chemotherapie geïnduceerde neutropenie en het behandelingseffect
(ziektevrije overleving) na adjuvante chemotherapie bij borstkankerpatiënten.
In de klinische praktijk wordt de dosis chemotherapie regelmatig aangepast bij
overdosering (bijvoorbeeld neutropene koorts). Onderdosering wordt echter niet
herkend, en kan derhalve leiden tot subtherapeutische dosering bij een
substantiële minderheid van met chemotherapie behandelde patiënten.

Onderzoeken van de haalbaarheid van een dosis algoritme op geleide van aantal
neutrofiele granulocyten bij patiënten met borstkanker die behandeld worden met
anthracycline/cyclophosfamide bevattende chemotherapie, en het beschrijven van
hematologische en niet hematologische bijwerkingen, met name bij
dosisescalatie. Daarnaast het bepalen van de inter individuele variabiliteit in
chemotherapie-gerelateerde neutropenie.

Vrouwelijke borstkankerpatiënten van 18 jaar of ouder, die minstens 3 cycli
3-wekelijks anthracycline/cyclophosfamide bevattende chemokuren ontvangen, in
curatieve dan wel palliatieve setting worden gevraagd deel te nemen aan deze
studie.
De eerste cyclus van de chemokuur wordt gegeven volgens de (inter)nationale
richtlijn via de aan het lichaamsoppervlak aanpaste dosering.
Gedurende de eerste toediening zal het aantal neutrofiele granulocyten (ANC)
gemeten worden in het perifere bloed op dag 8 (±1), dag 11(±1) en dag 15 (±1)
met dag 1 als dag van de chemokuur toediening.
(Non)- hematologische toxiciteit zal worden beoordeeld volgens de Common
Cytotoxity Criteria (CTC) (zie bijlage).
Bij patienten met ANC >=1.0 x 109/L en maximale non hematologische toxiciteit
CTC graad kleiner of gelijk aan 2 gedurende de eerste cyclus chemotherapie,
wordt de dosis van cyclophosfamide en antracycline (adriamycine of epirubicine)
opgehoogd volgens het schema in tabel 2.
Bij patienten die worden behandeld met fluorouracil (FEC/FAC) wordt de dosis
fluorouracil niet opgehoogd omdat dit relatief weinig bijdraagt aan de
hematologische toxiciteit.
Patienten die dosis escalatie ondergaan in de tweede cyclus zijn ook patienten
voor een verdere (en laatste) dosis escalatie in cyclus 3, volgens het zelfde
principe en schema afgebeeld in tabel 2.
Patienten met graad 3-4 hematologische en/of niet-hematologische toxiciteit
zullen niet worden blootgesteld aan dosisescalatie in de daaropvolgende cycli.
Patienten met neutropene koorts, symptomatische trombocytopenie en/ of graad
3-4 niet-hematologische toxiciteit zonder voorgaande dosisescalatie zullen
verder behandeld worden conform de standaard.
In geval van ernstige toxiciteit na dosisescalatie, worden patienten verder
behandeld volgens de standaard naar lichaamsoppervlak berekende doseringen.
Tot slot zullen alle patiënten die 4 of meer cycli chemotherapie moeten
ondergaan vanaf de vierde kuur behandeld worden volgens de standaardmethode op
geleide van het lichaamsoppervlak.

Patienten met een niet significante neutropenie (graad 0-2) en geen andere toxiciteit die dosisreductie behoeft na de eerste cyclus chemotherapie ondergaan dosis escalatie van 10-25% (afhankelijk van absolute neutrofielen getal) gedurende de tweede cyclus chemotherapie. Indien mogelijk wordt in de derde cyclus op dezelfde manier opnieuw 10-25% dosisescalatie toegepast. Patienten die in totaal meer dan 3 cycli chemotherapie ondergaan worden in de daarop volgende cycli gedoseerd naar het lichaamsoppervlakte (standaard). Patienten met graad 3-4 neutropenie worden in de daarop volgende kuren niet blootgesteld aan dosis escalatie en patienten met neutropene koorts worden behandeld volgens de algemene standaard.

Belasting: extra bloed afnamen en korte polikliniek bezoeken op dag 8, 11, en
15 bij tenminste 1 kuur en ten hoogste 3 kuren chemotherapie.
Risico: kans op extra bijwerkingen ten gevolge van de chemotherapie in geval
van dosis escalatie.