De rol van PPAR-y in familiaire partiële lipodystrofie

Familiaire partiële lipodystrofie (FPLD) is een zeldzame autosomaal dominante
aandoening die wordt gekenmerkt door abnormale verdeling van het onderhuidse
vetweefsel en ernstige metabole ontregelingen. FPLD is een heterogene
aandoening met een zeer wisselend fenotype. Er zijn een aantal gerelateerde
genetische defecten beschreven waaronder mutaties in PPARG (FPLD type 3).
Peroxisome proliferator activated receptor- gamma (PPAR-y) is een lid van de
nucleaire hormoon receptor superfamilie waarvan bekend is dat het een
belangrijke rol speelt in de ontwikkeling van vetcellen, in inflammatie en in
de lipiden en glucose stofwisseling. PPAR-y heeft de aandacht van de medische
wereld sinds de ontdekking dat de thiazolidinediones, sterke agonisten van
PPAR-y, effectief zijn in de behandeling van type 2 diabetes en het metabool
syndroom. De ontdekking van patiënten met FPLD als gevolg van PPAR-y mutaties
vormde het eerste bewijs dat de PPAR-y receptor inderdaad een rol speelt in de
ontwikkeling van vetcellen en in de controle van de vet en glucose
stofwisseling in de mens. Echter hoe PPAR-y precies werkt is tot op heden
onduidelijk. In deze studie willen we onderzoeken wat de effecten zijn van
behandeling met PPAR-y agonisten in patiënten met FPLD (als gevolg van mutaties
in PPAR-y) op klinische aspecten. Daarnaast willen we onderzoeken wat het
effect is van PPAR-y op inflammatie en de functie van vetcellen.

Het effect van behandeling met PPAR-y agonisten op klinsche kenmerken van FPLD

Vergelijken van monocyten fenotype (M1/M2) van patiënten met FPLD:
- met controles
- voor en na behandeling met PPAR-y agonisten

Vergelijken van Adipokine profiel van patiënten met FPLD
- met controles
-voor en na behandeling met PPARy agonsisten

Vergelijken van histologische aspecten van subcutaan vetweefsel van patiënten
met FPLD
- met controles
- voor en na behandeling met PPAR-y agonisten

Deze studie bestaat uit een case-control en een observationeel deel. Om de
effecten van 4 maanden behandeling met een PPAR-y agonist te onderzoeken in
patiënten met FPLD als gevolg van PPAR-y mutaties zullen we een observationele
studie opzet gebruiken. Omdat de PPAR-y agonist wordt voorgeschreven door de
behandelend arts op de polikliniek in het kader van patienten zorg en niet in
het kader van de studie, is dit geen interventie studie. Om de verschillen vast
te stellen in inflammatoir fenotype en in het aspect van het vetweefsel tussen
de patiënten en controles gebruiken we een case-control opzet.

De patiënten bezoeken het onderzoekscentrum 3 maal. De eerste en laatste visite
nemen ongeveer 4 uur in beslag. De tweede visite 1 uur. Patienten moeten
nuchter blijven vanaf 22:00 de dag voorafgaand aan alle onderzoeksdagen.
In het algemeen zijn er weinig nadelige effecten te verwachten van deelname aan
dit onderzoek. Het wegen, de bloeddruk meting en het meten van de huidplooien
brengen geen risico*s of nadelige effecten met zich mee.
Er zal tweemaal een DEXA scan worden verricht. De stralenbelasting van een DEXA
scan is 0.0026 milliSievert per keer. De totale stralen belasting in deze
studie is dan ook 0.0052 milliSievert. Ter vergelijking; achtergrond
stralenbelasting is 2 milliSievert per jaar per persoon.
Er zal tweemaal een MRI van de lever worden verricht Bij een MRI wordt gebruik
gemaakt van magnetische straling. Deze straling is niet schadelijk.
Tijdens de LPL test wordt een infuus geplaatst. Dit kan een tromboflebitis,
bloeding en pijn veroorzaken. Tijdens de LPL test wordt heparine gebruikt.
Theoretisch kan het gebruik van heparine resulteren in bloedingen, reversibel
haaruitval, collaps en vaatkramp. Omdat de heparine in hele lage dosering wordt
toegediend verwachten we daar geen nadelige effecten van. Deze test wordt in
het AMC met regelmaat uitgevoerd en er is nog nooit een complicatie opgetreden.
Door de korte halfwaarde tijd van heparine is het bloedverdunnende effect
binnen twee uur verdwenen.
Tijdens iedere visite zal er bloed af worden genomen voor de bepaling van
glucose, insulin, Hba1c, HOMA-index, lipids, ALT, AST, FFA and NEFA. Tijdens de
eerste en laatste visite zal er ook spijtplasma worden opgeslagen en zal er
extra bloed worden afgenomen voor de bepaling van adipolkines en de isolatie
van monocyten. De totale hoeveelheid bloedafname per keer bedraagt minder dan
125 ml. Het lichaam kan dit goed aanvullen. Er zal tweemaal een vetbiopt worden
genomen van het onderhuidse vet in de buik en het bovenbeen. Na een vetbiopt
kan er een klein litteken achterblijven. Er is een klein risico op infectie en
een kleine kans op nabloeden of een hematoom.

De controle patienten zullen het onderzoekscentrum eenmalig nuchter in de
ochtend bezoeken voor een visite van 2 uur. Ze zullen een lichamelijk onderzoek
ondergaan en de bloeddruk en het gewicht zal worden gemeten. Ook zal er (<125
ml) bloed worden afgenomen en er zal een vetbiopt worden gedaan van het
onderhuidse vet van de buik en het bovenbeen. De belasting van deze onderzoeken
werd eerder hierboven beschreven.