vergelijking van de algemene overleving (OS=overall survival) bij patiënten met voordien onbehandeld stadium IIIc, N3 (niet operatief verwijderbaar) of stadium IV melanoom die dacarbazine en 10 mg/kg ipilimumab (MDX-010) krijgen met patiënten die…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Huidneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
The primary outcome of this study will be the comparison of the overall
survival (OS) between the two treatment arms. PFS is defined for each patient
as the time between randomization date and the date of disease progression or
death, whichever comes first.
De primaire onderzoeksvariabele is de vergelijking van de algemene overleving
(OS=overall survival) tussen de twee behandelingsgroepen. PFS is voor elke
patiënt gedefinieerd als de tijd tussen de randomisatie-datum en de datum van
ziekteprogressie of dood, welke van deze zich het eerst voordoet.
Secundaire uitkomstmaten
The main secondary outcome will be the comparison of progression free survival
(PFS) between the two treatment arms.
Other secondary outcomes will be survival rate at 1 year, PFS at week 12, best
overall response rate (BORR), disease control rate, time to best objective
response and duration of best objective response.
De belangrijkste secundaire variabele zal bestaan uit de vergelijking van de
progressievrije overleving (PFS=progression free Survival) tussen de twee
behandelingsgroepen. Andere secundaire variabelen zullen zijn:
overleving na 1 jaar, progressievrije overleving in week 12, het beste algemene
responspercentage en de duur van de beste algemene respons.
Achtergrond van het onderzoek
In de afgelopen 50 jaar (tussen 1950 en 2001) is het aantal gevallen van
maligne melanoom gestegen met 690%, terwijl de mortaliteit met 165% is
toegenomen. Ondanks de recente afname in het aantal gevallen van verschillende
kankertypes, blijft maligne melanoom continu stijgen. De algemene overleving is
daarentegen wel verbeterd voor tumoren in een vroeg stadium dankzij vroege
opsporing en betere chirurgische behandeling, momenteel de enig beschikbare
genezingstherapie. Recidiverend en/of metastatisch melanoom blijft overwegend
een fatale ziekte met een mediaan van overleving van 3 tot 11 maanden. De
Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) heeft het gebruik van interferon
alfa-2b (IFN-*) in een hoge dosis goedgekeurd als een adjuvans bij patiënten
met hoog risico op een terugval. De behandeling met IFN-* in hoge dosis gaat
gepaard met een verhoging van amper 10% in ziektevrije overleving, 0-10% in
algemene overleving en zeer significante toxiciteit die de medicatietrouw
beperkt. Dacarbazine is de enige door de FDA goedgekeurde chemotherapie en
geeft een objectieve tumorrespons bij amper 5 tot 20% van de patiënten.
Dergelijke respons is echter kort van duur (de mediaan van de responsduur = 6
maanden) en gaat niet gepaard met een stijging van de overlevingskansen. In de
afgelopen 30 jaar is men met geen enkele chemotherapie, waaronder de agressieve
Dartmouth-combinatietherapie (dacarbazine, cisplatin, carmustine en tamoxifen)
en recentere medicatie, zoals temozolamide, erin geslaagd om de
overlevingskansen aanzienlijk te verbeteren in vergelijking met dacarbazine.
Fotemustine, met een algemene respons van 15%, een mediaan van 6 maanden als
duur van de respons en een mediaan van 2 maanden als tijd tot progressie, is in
sommige Europese landen goedgekeurd voor gebruik bij metastatisch melanoom.
Interleukin-2 (IL-2) werd in 1998 goedgekeurd door de FDA voor de behandeling
van metastatisch melanoom op basis van gegevens die een algemene, objectieve
respons van 16% en een complete respons van 6% suggereren. De toxiciteit van
een therapie met IL-2 in een hoge dosis is ernstig (capillary leak-syndroom,
sepsis en hypotensie). 2% van de patiënten overleed aan de gevolgen van deze
bijwerkingen. De behoefte aan een medische behandeling voor maligne melanoon
blijft groot in het licht van de ontoereikende doeltreffendheid en de
aanzienlijke toxiciteit van de momenteel beschikbare medicatie en het stijgende
aantal gevallen van deze ziekte over de hele wereld.
Maligne melanoom is een immunorespons-ziekte. De eerste bewijzen op basis van
epidemiologische waarnemingen suggereren dat immunosuppressieve patiënten een
verhoogde incidentie van melanoom hebben en dat de primaire melanoomlaesies bij
sommige (< 1%) immunocompetente patiënten spontaan wegtrekken. Er werd
aangetoond dat de infiltratie van melanoomlaesies door T-lymfocyten een betere
klinische prognose geeft.10 Immunologische interventies in de kankerbehandeling
zijn mogelijk via het opwekken van een immunorespons (actieve immunotherapie),
toediening van antilichamen (passieve immunotherapie) en/of het stimuleren van
effectorcellen met cytokines of antilichamen. Deze benaderingen werden alle
onderzocht voor melanoom en sommige lijken veelbelovend te zijn. Aangetoond
werd dat immunomodulerende geneesmiddelen, zoals IFN-* en IL-2 doeltreffend
werken tegen het melanoom. Ze zijn goedgekeurd door de FDA voor de behandeling
in de diverse stadia van melanoom. Naast een direct cytotoxisch effect, is
IFN-* ook in staat om de werking van de NK-cellen (Natural Killer) te
stimuleren en om de expressie van histocompatibiliteitsantigenen of
tumorgerelateerde antigenen te regelen met een respons van 15% bij metastatisch
melanoom, maar met een complete respons van minder dan 5%. De mediaan van de
duur van de respons lag tussen 6 en 12 maanden.
Ook een IFN-*-behandeling gaat gepaard met significante toxiciteit.
Interleukin-2 moduleert het immuunsysteem door het stimuleren van de groei en
activiteit van T-lymfocyten, HLA (humaan leukocytantigeen) gerestricteerde of
niet-gerestricteerde cytotoxische T-cellen en start de productie van vele
cytokines, zoals tumornecrosefactor (TNF), IFN-* en IL-1. IL-2 is momenteel
goedgekeurd voor de behandeling van stadium IV melanoom. Het gebruik ervan is
echter beperkt wegens de grote toxiciteit. Met diverse combinaties van IL-2,
IFN-*, TNF-* en chemotherapeutische geneesmiddelen is men niet in staat geweest
om de overlevingskansen of de levenskwaliteit aanzienlijk te verbeteren.
Ipilimumab (MDX-010) alleen of in combinatie met dacarbazine resulteerde in een
duurzame (> 1 jaar) objectieve, klinische respons bij voordien onbehandelde
patiënten met metastatisch melanoom. De BORR (Best Objective Response Rate) die
werd waargenomen bij patiënten behandeld met de combinatie van dacarbazine en
ipilimumab (MDX-010) blijkt hoger te liggen dan voor een behandeling met alleen
dacarbazine (6%). Vermeldenswaardig is ook dat de waargenomen algemene
overleving (OS/overall survival) in de groep die met de combinatie
dacarbazine/ipilimumab (MDX-010) werd behandeld, 30% hoger lag dan bij de groep
die alleen ipilimumab (MDX-010) had gekregen. Dit resultaat wijst op een
verhoogd klinisch voordeel van de toevoeging van dacarbazine en het antilichaam
anti-CTLA-4.
Doel van het onderzoek
vergelijking van de algemene overleving (OS=overall survival) bij patiënten met
voordien onbehandeld stadium IIIc, N3 (niet operatief verwijderbaar) of stadium
IV melanoom die dacarbazine en 10 mg/kg ipilimumab (MDX-010) krijgen met
patiënten die dacarbazine en een placebo krijgen.
Onderzoeksopzet
Dit protocol is onderverdeeld in vier fasen: de screeningfase, de inductiefase,
de onderhoudsfase en de opvolgingsfase. Nadat de op informatie gebaseerde
toestemming is verkregen, starten patiënten de screeningfase voor beoordeling
van de criteria voor opname in het onderzoek. Indien aan de criteria wordt
voldaan, worden in aanmerking komende patiënten gerandomiseerd in de
inductiefase om te worden behandeld met een placebo of actief ipilimumab en
dacarbazine (4 afzonderlijke infusen van een placebo of actief ipilimumab in 10
mg/kg dosis, en dacarbazine met een tussenperiode van 3 weken) en beoordeling
van de tumor. Tumorrespons en tolerantie van de patiënt voor placebo of actief
ipilimumab zullen bepalen of en hoe patiënten de onderhoudsfase kunnen starten
(voortzetting van de dosis placebo of actief ipilimumab met tussenperioden van
12 weken tot aan progressie van de ziekte (PD), intolerantie voor de medicatie,
intrekking van de toestemming of sluiting van het onderzoek). Patiënten bij wie
ziekteprogressie optreedt, of die de onderzoeksfasebeoordelingen in de
inductiefase of onderhoudsfase niet willen voortzetten, zullen de
opvolgingsfase starten.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Niet van toepassing
Inschatting van belasting en risico
Significante studiemedicatie gerelateerde verschijnselen via het immuunsysteem
zijn waargenomen bij enkele patiënten, meest algemeen met huiduitslag en jeuk.
Enkele patiënten met melanoom vertoonden vitiligo. Colitis was de klinisch
meest significante medicatie-gerelateerde bijwerking (AE= Adverse Event), zich
manifesterend als diarree (inclusief Grade 3 diarree en/of bloederige diarree,
waarbij hospitalisatie en zelden (minder dan 2%) colectomie nodig was).
Bijwerkingen via het immuunsysteem, zogenaamde IBEs, blijken in verband te
staan met anti-tumor activiteit. Het percentage SAE*s (Ernstige bijwerkingen)
is significant minder dan verwacht kan worden met hoge doses IL-2 of
combinatie-regimes van chemotherapie, terwijl het verwachte responspercentage
10-15 % bedraagt. Dit responspercentage is vergelijkbaar met hoge doses IL-2,
maar blijkt langer aan te houden in vergelijking met combinatie chemotherapie.
De algemene balans van risico en voordeel voor patiënten die deelnemen aan deze
studie is daarom tenminste vergelijkbaar met, en mogelijk beter dan,
alternatieve opties.
Publiek
Chaussée de la Hulpe 185
B-1170 Brussels
BE
Wetenschappelijk
Chaussée de la Hulpe 185
B-1170 Brussels
BE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1) Bereid en in staat om schriftelijk toestemming te geven na het lezen van de patiënten informatie;
2) histologische diagnose van maligne melanoom;
3) onbehandeld niet-operabel Stadium III melanoom met N3 macroscopische lymfeknopen of in-transit/satelliet metastasen OF Stadium IV melanoom (AJCC 2001);
4) Meetbare/evalueerbare ziekte (volgens aangepaste WHO criteria), maximaal 28 dagen vóor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel;
5) levensverwachting van tenminste 16 weken
6) ECOG performance status van 0 of 1
7) Beschikbaarheid van de volledige set digitale afbeeldingen van de laesies en radiografische beelden aan de baseline (screening), inclusief, zonder beperking, hersen-, borst-, bekken- en botscans. De kwaliteit van de beeldvorming moet voortreffelijk zijn;
8) Vereiste waarden voor de eerste laboratoriumonderzoeken:
· bloedplaatjes * 75 x 103/*l
· hemoglobine * 9 g/dl
· creatine * 2,5 x bovenlimiet van normaalwaarde (ULN)
· AST (aspartaat-aminotransferase ) * 3 x ULN voor patiënten zonder levermetastasen
* 5 x ULN voor patiënten met levermetastasen
· bilirubine * 3 x ULN (behalve voor patiënten met syndroom van Gilbert die een totale bilirubinewaarde van minder dan 3 mg/ml moeten hebben);
9) Negatieve screeningtests voor HIV, hepatitis B (HepB) en hepatitis C (HepC). Indien positieve resultaten geen aanwijzing zijn voor echt actieve of chronische infectie, kan de patiënt aan het onderzoek deelnemen na overleg met, en toestemming van de onderzoeker en de medische toezichthouder van de CRO (klinische onderzoeksorganisatie);
10) Beschikbaar voor behandeling en opvolging;
11) Mannen en vrouwen > 18 jaar (of * 16, indien toegestaan door de betreffende plaatselijke overheid)
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1) Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die niet bereid of in staat zijn om een aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de hele onderzoeksperiode en tot 8 weken na afloop van het onderzoek.
2) Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
3) Vrouwen van wie de zwangerschapstest positief was bij registratie voor het onderzoek of voordat de onderzoeksmedicatie wordt toegediend
4) Seksueel actieve en vruchtbare mannen van wie de partner een vrouw in de vruchtbare leeftijd is, tenzij een afdoend voorbehoedsmiddel wordt gebruikt.
5) Bewijzen van hersenmetastasen in de beeldvorming (MRI-hersenscan of contrast-CT).
6) Een andere maligne tumor waarvan de patiënt minder dan 5 jaar geleden genezen is, behalve in het geval van afdoende behandelde of genezen huidkanker in de vorm van basaal cel- of squameus celcarcinoom, oppervlakkige blaaskanker en carcinoom aan de baarmoederhals;
7) Primair oogmelanoom of melanoom van de slijmvliezen;
8) Auto-immune ziekten: patiënten met gedocumenteerde voorgeschiedenis van inflammatoire darmziekte, waaronder colitis ulcerosa en ziekte van Crohn, evenals patiënten met een voorgeschiedenis van een symptomatische ziekte (zoals reumatoïde artritis, systemisch progressieve sclerose [scleroderma], systemische lupus erythematosus, auto-immune vasculitis [bijv. granulomatosis van Wegener]) worden uitgesloten van dit onderzoek;
9) Een onderliggende medische of psychiatrische conditie die, volgens de onderzoeker, gevaar oplevert voor de toediening van de onderzoeksmedicatie of de duidelijke interpretatie van bijwerkingen zal verhinderen, zoals een conditie verbonden met frequente diarree;
10) Vroegere of gelijktijdige therapie met een antikankermiddel, immunosuppressieve middelen, operatieve ingreep of radiotherapie (behalve zoals vermeld in deel 6.2.8.3 en 6.2.8.4 van het protocol), andere antikankertherapieën in de onderzoeksfase of chronisch gebruik van systemische corticosteroïden (gebruikt voor de behandeling van kanker of van niet aan kanker gerelateerde ziekten). De patiënt wordt niet uitgesloten indien hij/zij vroeger met een adjuvans werd behandeld;
11) Alle niet-oncologische vaccins gebruikt voor de preventie van besmettelijke ziekten (tot 4 weken vóór of na een dosis ipilimumab of dacarbazine);
12) Vroegere behandeling met een CD137-agonist of CTLA-4-remmer of -agonist;
13) Deelname in het verleden aan een ander klinisch onderzoek met ipilimumab (MDX-010);
14) Behandeling met andere producten in de onderzoeksfase in de 4 weken vóór de randomisatie voor dit onderzoek.
15) Gevangenen of patiënten die gedwongen zijn opgesloten (onvrijwillige incarceratie) voor de behandeling van een psychiatrische of fysieke ziekte (bijvoorbeeld: een besmettelijke ziekte) mogen niet in het onderzoek worden gerandomiseerd.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2005-006082-14-NL |
| CCMO | NL13393.029.06 |