Betablokker therapie bij idiopathische pulmonale arteriële hypertensie

Idiopathische pulmonale arteriële hypertensie (iPAH) is een zeldzame aandoening
bij jonge mensen met een geschatte incidentie van 10/miljoen per jaar. PAH is
gekarakteriseerd door progressieve remodelling van het pulmonale vaatbed. De
daarmee geassocieerde toename van de afterload van de rechter ventrikel (RV)
leidt uiteindelijk tot rechtszijdig hartfalen en prematuur overlijden. Zelfs
met optimale behandeling blijft de prognose slecht: de 5 jaarsoverleving is
ongeveer 50%.
De huidige beschikbare behandeling is erop gericht de RV afterload te reduceren
door dilatatie van de kleine pulmonale arterieën, en secundair daaraan ook de
RV functie te verbeteren. Erkenning van de belangrijke rol die de RV speelt in
de overleving heeft nog niet geleid tot een behandeling die er direct op
gericht is de RV functie te verbeteren.
Preklinische en klinische studie over links hartfalen hebben een nadelig effect
laten zien van een verhoogde adrenerge activiteit op de linker ventrikel (LV)
functie. Dit is de basis voor de plaats van B-blokkade in de huidige
behandeling van linkszijdig hartfalen. B-blokkade vermindert de ongewenste
remodelling- van de LV en reduceert de mortaliteit met circa 30%. Afwezigheid
van belangrijke effecten van b-blokkers op de pulmonale vasculatuur en de angst
voor bijwerkingen hebben het gebruik van V-blokkers bij patiënten met PAH tot
nu toe tegengehouden. Wij hebben 2 onafhankelijke preklinische studies geleid
om de effecten van chronische blokkade van beta adrenerge receptorenin
experimentele diermodellen met PAH-geassocieerd rechtszijdig hartfalen. Deze
studies toonden aan dat Bisoprolol en Carvedilol de ongewenste remodelling
kunnen omkeren en de RV functie en overleving van de dieren kunnen verbeteren.
Gestrekt door deze resultaten stellen we een proof-of-concept studie voor,
waarbij we de veiligheid en effectiviteit van b-blokkade in 30 stabiele iPAH
patienten onderzoeken.

De primaire vraag van deze studie is: "Is behandeling met selectieve B-blokkers
veilig en effectief in het verminderen van sympatische overstimulatie, en
secundair daaraan verbetering van de RV functie en herstel van remodelling bij
patiënten met iPAH?".
Naast het vaststellen van de RV ejectie fractie, onderzoeken we ook hoe
B-blokker behandeling de sympatische overstimulatie, remodelling van de RV, de
inspanningstolerantie en de mechanische efficiëntie beinvloedt.

Deze studie is een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblinde
cross-over studie.

Na het verkrijgen van het informed consent, worden de 30 patiënten dubbelblind gerandomiseerd naar de Bisoprololgroep of de placebogroep. Er wordt gebruik gemaakt van een cross-over studie om de power te vergroten en de lange-termijn effecten van Bisoprolol-behandeling en de onttrekking daarvan te onderzoeken. De medicatie wordt toegediend in een oplopend doseringsschema (zoals beschreven in "het farmacotherapeutisch kompas", www.fk.cvz.nl) en de behandeling zal worden gecontroleerd volgens de richtlijnen van de American Heart Association.

Elke 6 maanden vindt een volledig onderzoek plaats bestaande uit:
* Klinische beoordeling: lichamelijk onderzoek, NYHA klasse, ECG, routine lab
inclusief NT-proBNP and urine tests voor proteinurie.
* Imaging van de RV functie: de primaire meting voor deze studie is de RV
ejectie fractie door middel van MRI. Additionele MRI- en echocardiographische
metingen zullen worden verricht.
* Rechtszijdige hartcatheterisatie (uitgevoerd onder locale anesthesie):
Metingen van de drukken in de arteria pulmonalis, RV en rechter atrium, eind
expiratoir met ademen van kamerlucht.
* Inspanningstolerantie door middel van een maximale Cardiopulmonale
inspannings-fietstest om de maximale work load, VO2 max, anaerobe drempel,
hartslag respons, zuurstofpols en ventilatoire efficiëntie te bepalen.
Daarnaast vindt een 6 minuten looptest plaats.
* Hartslag variabilitiet
* Nucleair onderzoek: een samengesteld PET protocol zal worden uitgevoerd om de
11C-acetaat, Zuurstof-15-gelabeld water (H215O) and ¹¹C-HED opname in de RV.
Elke 2 weken worden de patiënten gezien op de polikliniek door de longarts en
cardioloog en ondergaan dan een lichamelijk onderzoek, bloedonderzoek en een
vragenlijst.

PAH is gekarakteriseerd door progressieve pulmonaire vasculaire remodeling en
is geassocieerd met een verhoogde RV afterload die uiteindelijk leidt tot
rechtszijdig hartfalen en prematuur overlijden.Zelfs met optimale behandeling
is de prognose slecht: 5 jaars overleving is circa 50%.
De totale stralingsbelasting is gedurende de gehele studie *18,3 mSv. Dit is
een milde overschrijding van de toegestane limiet van 10 mSv per jaar. Omdat de
risco's van overschrijding van de stralingsdosis pas op lange termijn optreden,
zijn we ervan overtuigd dat de slechte prognose van de patiënten met iPAH en de
relevantie van de onderzochte vragen deze PET scans rechtvaardigen.

De meest voorkomende bijwerkingen van Bisoprolol zijn orthostatische hypotensie
en mild enkeloedeem. Andere mogelijke bijwerkingen zijn bradiecardie en
geleidingsstoornissen. Ondanks dat Bisoprolol een zeer gunstig
bijwerkingprofiel heeft, kunnen bijwerkingen altijd optreden. Om die reden zal
er zeer frequente communicatie plaatsvinden tussen de patiënten en de
onderzoekers.