Validatie van het percutane cochotome spierbiopt voor het meten van biochemische parameters in mitochondriële ziekten.

Mitochondriële ziekten zijn aandoeningen waarbij de energiestofwisseling
verstoord is. Patiënten met deze aandoeningen kunnen zich presenteren met een
grote variëteit aan symptomen van verschillende organen. Hierdoor is het lastig
de diagnose op klinische gronden te stellen.

De diagnostiek van mitochondriële aandoeningen berust op het analyseren van de
productie van energie (ATP), suikerverbranding (substraatoxidatiesnelheden) en
de activiteit van de verschillende enzymcomplexen van de ademhalingsketen in
spiercellen. Deze spiercellen worden verkregen door een stukje spier weg te
nemen door middel van een open spierbiopt van de musculus vastus lateralis.
Hiervoor moeten kinderen een nacht worden opgenomen en worden ze onder algehele
narcose gebracht. Met deze studie willen wij kijken of het mogelijk is met een
minder invasieve techniek spierweefsel te verkrijgen waarin de verschillende
biochemische processen bestudeerd kunnen worden. Op dit moment worden de
analyse methoden steeds zuiniger, maar er zal met deze studie ook gekeken
worden of het technisch haalbaar is om diagnostiek met minder materiaal te
verrichten.

In Zweden en Engeland worden diagnostische spierbiopten standaard verkregen met
een conchotome onder lokale verdoving uit de musculus tibialis anterior.
Deze minder invasieve techniek zou meerdere voordelen hebben boven het open
spierbiopt. Kinderen hoeven niet meer onder narcose gebracht te worden. Het is
bekend dat kinderen met een mitochondriële aandoening een verhoogde
gevoeligheid hebben voor anesthesie. Bovendien is het eigenlijk ongewenst om
kinderen met ernstige spierzwakte onder narcose te brengen. Bij het percutane
conchotome spierbiopt wordt lokale anesthesie gegeven in combinatie met
Midazolam. Bovendien kan verwacht worden dat sedatie middels Midazolam ook
ademdepressie geeft bij kinderen met ernstige spierzwakte. Mogelijk is het in
individuele gevallen mogelijk de Midzaolam achterwege te laten, aangezien in
Engeland alleen Midazolam wordt gegeven bij extreme angst. Mocht deze methode
geïmplementeerd worden, dan zal de praktische haalbaarheid aan de hand van de
geldende protocollen worden besproken met de algemene kinderartsen alhier.
Naast het vervangen van algehele narcose door het geven van Midazolam, zal door
het introduceren van deze methode het diagnostisch proces versneld worden. Op
dit moment zijn wij nog afhankelijk van kinderanaesthesisten en kinderchirurgen
om deze biopten te doen, en bestaat er een wachtlijst van ongeveer 3 maanden.

Mocht uit dit onderzoek blijken dat een percutaan conchotoom spierbiopt slechts
valide is voor het meten van energieproductie en niet voor
substraatoxidatiesnelheden en enzymcomplex activiteiten, dan is het ook
mogelijk om een grotere groep van patiënten laagdrempeliger te screenen op
mitochondriële dysfunctie. Er zal dan alleen een open spierbiopt gedaan worden
bij die kinderen die een hoge verdenking hebben op basis van kliniek of de
combinatie van kliniek met een veranderde energieproductie in het percutane
conchotome spierbiopt. Hierdoor zal voor een aantal kinderen kinderen narcose
bespaard worden. Bovendien zal er een bredere groep kinderen gescreend kunnen
worden, zodat de diagnose minder vaak gemist zal worden.

Ondanks dat er op dit moment geen behandeling is voor mitochondriële
aandoeningen, is het vinden van een diagnose van groot belang voor het kind en
de familie. Voor het kind kan er een optimale ondersteuning plaatsvinden door
het verbeteren van de voeding, het optimaliseren van het bewegingsprogramma en
bijvoorbeeld het vermijden van bepaalde medicijnen. Voor de familie is het over
het algemeen van belang om een diagnose te hebben in verband met psychische
aspecten en in verband met prenatale diagnostiek bij kinderwens. Bovendien
kunnen, met name in het geval van mitochondriële DNA mutaties die theoretische
100% kunnen overerven, eventuele andere aangedane familieleden vroegtijdig
opgespoord en symptomatisch behandeld worden. Ook zou het percutane conchotome
spierbiopt een goed instrument zijn om toekomstige experimentele behandelingen
te vervolgen.

Primaire doelstelling:
Het valideren van het percutane conchotome spierbiopt voor het meten van ATP
productie in patiënten verdacht van een mitochondriële aandoening.
- Het onderzoeken van de technische haalbaarheid van het meten van de ATP
productie in een kleiner biopt (wordt nu al succesvol gedaan in het standaard
diagnostisch proces)
- Het onderzoeken van een correlatie tussen de ATP productie in de musculus
vastus lateralis en de musculus tibialis anterior
- Het opbouwen van referentiewaarden (indien er een correlatie is).
Secundaire doelstellingen:
Het valideren van het percutane conchotome spierbiopt voor het meten van
substraatoxidatiesnelheden en enzymcomplex activiteiten in patiënten verdacht
van een mitochondriële aandoening.
Het registeren van de complicaties van het percutaan conchotoom spierbiopt.

Deze studie zal gefaseerd verlopen. Eerst wordt in 10 patiënten de
diagnostische waarde van de methode onderzocht (de correlatie tussen de gouden
standaard en de waarden die gevonden worden in het biopt dat gedaan is met de
nieuwe methode). Daarna worden bij 30 additionele patiënten referentiewaarden
opgebouwd, waarbij de in de musculus vastus lateralis gevonden waarde (de
gouden standaard) geldt als de referentiewaarde voor het nieuwe biopt.

De opzet van het onderzoek is als volgt. Patiënten die verdacht worden van een
mitochondriële aandoening en gepland staan voor een open spierbiopt, zullen
schriftelijk benaderd worden voor dit onderzoek. Na informed consent zal er,
tegelijkertijd met het open spierbiopt en dus onder narcose, een stukje weefsel
afgenomen worden door middel van het percutane conchotome spierbiopt.

De procedure van het percutane conchotome spierbiopt, zoals uitgevoerd in
Zweden, is als volgt:
- Sedatie middels Midazolam 0,3 mg/kg oraal/rectaal
- Pijnstilling middels Paracetamol 20 mg/kg oraal/rectaal
- Steriel veld maken
- Locale anesthesie middels Lidocaine subcutaan 2 cm rondom de plaats van
incisie
(vermijden in de spier te spuiten)
- Incisie (0,5 - 1 cm) van huid en fascie met een scalpel met een rechte tip
- Verzamelen van 50 - 150 mg spier met een nasal forceps (Karl Storz 456001)
- Direct steriel in 0,9% NaCl op ijs.
- Binnen 1 uur analyseren van beide samples.
- Afdrukken
- Sluiten met Steristrips
- Verwijderen Steristrips na 1 week.
- 24u geen zware inspanning, 1 week niet in bad

In onze studie zullen we het sederen met Midazolam achterwege laten aangezien
de kinderen reeds onder narcose zijn. De pijnstilling met paracetamol is
onderdeel van het protocol voor het open spierbiopt. Lokale anaesthesie zal wel
worden toegepast omdat dit kan interveniëren met de betrouwbaarheid van het
biopt. De inspanningsbeperking en verzorging die wordt opgelegd, geldt ook voor
het open spierbiopt

De afname van het percutane conchotome spierbiopt zal ongeveer 10 minuten extra
tijd in beslag nemen, aangezien het waarschijnlijk niet parallel met het open
spierbiopt gedaan kan worden.

De complicaties en pijn na de incisie zullen vervolgd worden door de nurse
practitioner mitochondriële ziekten.

De hoofdonderzoeker zal zich in Zweden de techniek van de percutane conchotome
spierbiopten eigen maken. Zij zal alle percutane conchotome spierbiopten zelf
uitvoeren.

Het gaat hier om de afname van een stukje spier onder narcose. Vanzelfsprekend
is er bij deze procedure de kans op complicaties zoals bloedingen, infecties en
pijn. Ook zal er een extra litteken van ongeveer 0,5 - 1 cm ontstaan. Het is
bekend dat kinderen na de operatie weinig hinder ondervinden van het open
spierbiopt, waarbij een incisie van 4 cm wordt gedaan. Ook is er zelden sprake
van bloeding of infectie. Wij verwachten weinig klachten van deze extra
incisie.
Wij achten de risico*s dus klein in verhouding tot de winst die er geboekt kan
worden binnen het diagnostisch traject voor mitochondriële aandoeningen.