Een fase Ib, open-label, 4-armig dosis escalatie onderzoek, in meerdere centra, met BEZ235 en BKM120, in combinatie met paclitaxel, wekelijks toegediend, bij patiënten met gevorderde solide tumoren en paclitaxel/trastuzumab, wekelijks toegediend bij patiënten met HER2+ gemetastaseerde borstkanker.

Zowel paclitaxel als trastuzumab hebben een antitumor effect aangetoond bij de
behandeling van gevorderd / gemetastaseerd borstkanker. Beide middelen worden
voornamelijk gebruikt in combinatie voor de behandeling van HER2+ borstkanker.
De combinatie van paclitaxel met trastuzumab heeft geleid tot een significante
verbetering van de resultaten van de behandeling.
Niet alle HER2+ borstkanker die behandeld wordt met paclitaxel en trastuzumab
heeft een response op de behandeling. Ineen aantal gevallen is er zelfs sprake
van een snelle progressie of recurrence tijdens de behandeling. Het is nog
niet duidelijk welke mechanismen een rol spelen bij deze therapieresistentie.
Mogelijk speelt de activering van de PI3K-route een belangrijke rol. Tevens is
aangetoond dat gelijktijdige remming van de PI3K-route de werkzaamheid van
paclitaxel verbetert en resistentie voor HER2+ gerichte therapieën ongedaan zou
kunnen maken. BKM120 en BEZ235 remmen beide de PI3K-route en lijken effect te
hebben op de tumorgroei.
Bovenstaande in aanmerking nemend is het aannemelijk dat BKM120 en BEZ235 niet
alleen de anti-tumorwerking van paclitaxel- en de combinatie paclitaxel met
trastuzumab verbeteren, maar mogelijk ook therapieresistentie kunnen vertragen
en/of ongedaan maken.
De behandelmogelijkheden voor patiënten met een dergelijke ongevoelige
borstkanker, zijn zeer beperkt. Voor deze categorie patiënten zou deze nieuwe
behandeling (combinatie vanBEZ235 of BKM120 met paclitaxel en/of trastuzumab)
daarom van belang kunnen zijn.

Primair:
• Bepalen van de MTD van BEZ235 in combinatie met paclitaxel (1x per week) bij
patiënten met gevorderde solide tumoren (Arm 1)
• Bepalen van de MTD van BKM120 in combinatie met paclitaxel (1x per week) bij
patiënten met gevorderde solide tumoren (Arm 2).
• Bepalen van de MTD van BEZ235 in combinatie met paclitaxel en trastuzumab (1x
per week) bij patiënten met HER2+ gemetastaseerde borstkanker (Arm3).
• Bepalen van de MTD van BKM120235 in combinatie met paclitaxel en trastuzumab
(1x per week) bij patiënten met HER2+ gemetastaseerde borstkanker (Arm4).

Secundair:
• Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid, inclusief acute en
chronische toxiciteit, van de twee- en drievoudige combinaties die worden
onderzocht.
• Karakteriseren van de farmacokinetiek van enkelvoudige doses van alleen
paclitaxel op dag 1.
• Karakteriseren van de farmacokinetiek van meervoudige doses BEZ235/BKM120 1
keer per dag en paclitaxel 1 keer per week, in combinatie toegediend (dag 8 and
22).
• Karakteriseren van de blootstelling aan trastuzumab (dalspiegels).
• Beoordelen van de preliminaire anti-tumorwerking van de verschillende
behandelingsregimes.

Verkennend:
• Beoordelen van de remming van de PI3K-route in huidbiopten.
• Beoordelen van behandelingsgerelateerde veranderingen van circulerende
markers van biologische effecten (anti-tumorwerking, veiligheid).
• Beoordelen van de mutatiestatus van de tumor (PIK3CA, PTEN).
• Evalueren van de farmacokinetiek van de 3 belangrijke paclitaxelmetabolieten:
6a-hydroxypaclitaxel (cytochroom P450 [CYP] 2C8), 3'-p-hydroxypaclitaxel
(CYP3A4) en 6α en 3'-p- dihydroxypaclitaxel.

Dit is een multicentrische, fase Ib, open-label, 4-armige, dosisbepalende
onderzoek die uit twee delen bestaat:
Deel 1 (dosis-escalatie met twee middelen):
• In arm 1 wordt de combinatie van BEZ235 met wekelijkse paclitaxel beoordeeld.
• In arm 2 wordt de combinatie van BKM120 met wekelijkse paclitaxel beoordeeld.

Deel 2 (combinatie van drie middelen):
• In arm 3 wordt de combinatie van BEZ235 met wekelijkse paclitaxel/trastuzumab
beoordeeld.
• In arm 4 wordt de combinatie van BKM120 met wekelijkse paclitaxel/trastuzumab
beoordeeld.

Dosis-escalatiedeel met twee middelen:
In het eerste deel wordt de maximaal verdraagbare dosis bepaald van wekelijkse
paclitaxel, toegediend in combinatie met ofwel dagelijks BEZ235 (MTD1) of
dagelijks BKM120 (MTD2).
• Arm 1: paclitaxel 1 keer per week + BEZ235 1 keer per dag
• Arm 2: paclitaxel 1 keer per week + BKM120 1 keer per dag
Tijdens dit dosis-escalatiedeel van het onderzoek met twee middelen zullen de
maximaal verdraagbare doses wordt bepaald op basis van dosisbeperkende
toxiciteiten (DLT*s) die tijdens de eerste behandelingskuur optreden.

In deel 1 zullen de initiële cohorten uit 1 patiënt bestaan. Zodra
niet-hematologische toxiciteiten van CTCAE-graad >= 2 worden gezien waarbij een
verband met het onderzoeksgeneesmiddel niet kan worden uitgesloten, zal de
cohort tot 3 patiënten worden uitgebreid (zie rubriek 10).

Naar verwachting zullen minstens 15 patiënten per arm nodig zijn om de maximaal
verdraagbare dosis in het dosis-escalatiedeel met twee middelen te definiëren.

Combinatiedeel met drie middelen:
Het doel van het combinatiedeel met drie middelen is het evalueren van de
veiligheid en verdraagbaarheid van de volgende combinaties:
• Arm 3: BEZ235 1 keer per dag, paclitaxel en trastuzumab 1 keer per week
• Arm 4: BKM120 1 keer per dag, paclitaxel en trastuzumab 1 keer per week.

De startdoses voor BEZ235, BKM120 en paclitaxel in het dosis-escalatiedeel met
drie middelen zullen worden bepaald op basis van gegevens uit het
dosis-escalatiedeel met twee middelen.

Er zullen minimaal zes patiënten per arm nodig zijn om de maximaal verdraagbare
doses van de combinaties van drie middelen te kunnen vaststellen.

• BEZ235: startdosering 400 mg/dag • BKM120: startdosering 40 mg/dag • Paclitaxel: 70 mg/m2 • Trastuzumab: 2 mg/kg (eventueel startdosering van 4mg/kg) Arm 1: Paclitaxel + BEZ235 Arm 2: Paclitaxel + BKM120 Arm 3: Paclitaxel + trastuzumab + BEZ235 Arm 4: Paclitaxel + trastuzumab + BKM120

De onderzoeksbeoordelingen zullen vóór de screening en bij baseline, C1D1,
C1D8, C1D15, C1D22, C2D1, C2D8, C2D15, C2D22 en CXD1, CXD8, CxD15, CxD22 van
elke opeenvolgende cyclus plaatsvinden. De behandeling zal doorgaan totdat de
ziekte erger wordt (bepaald via RECIST) of onaanvaardbare toxiciteit optreedt,
de patiënt zich terugtrekt of overlijdt, of de onderzoekers om welke reden dan
ook besluiten om met het onderzoek te stoppen, waarna alle patiënten het *einde
van de behandeling*-bezoek zullen voltooien. Het afsluitende follow-upbezoek
dient uiterlijk 28 dagen na het einde van het onderzoek plaats te vinden en is
bedoeld om informatie over de veiligheid, verdere antikankertherapie en de
overleving te verzamelen.
Zie tabel 7-1 van het protocol, pagina 68.

De belangrijkste bijwerkingen en bevindingen die in de onderzoeken met BEZ235
zijn gezien, zijn:
• vermoeidheid
• huiduitslag
• misselijkheid
• braken
• diarree
• trombocytopenie
Zie rubriek 1.2.4, pagina 31 en 32, van het protocol.

De belangrijkste bijwerkingen en bevindingen die in onderzoeken met BKM120 zijn
gezien, zijn:
• anorexia
• misselijkheid
• huiduitslag
• obstipatie
• diarree
• hyperglykemie
• vermoeidheid/asthenie
• braken
• angst
• stemmingsstoornissen
• stijging van transaminasen
• pruritus
• gastro-intestinale stoornissen
Zie rubriek 1.3.4, pagina 34-36, van het protocol.

Verwachte risico*s en veiligheidsoverwegingen van de geneesmiddelcombinatie:
Voorlopige klinische gegevens die zijn verkregen uit nog lopende onderzoeken
met BKM120 en BEZ235 maken het niet aannemelijk dat er een grote overlap is met
paclitaxel wat de bijwerkingen betreft. Het is echter mogelijk dat bepaalde
bijwerkingen worden verergerd of met een grotere frequentie zullen worden
gezien.
In geval van de combinaties BEZ235/paclitaxel of BEZ235/paclitaxel/trastuzumab
dient speciale aandacht aan de volgende bijwerkingen te worden geschonken:
• Vermoeidheid, huiduitslag, trombocytopenie, misselijkheid/braken/diarree,
stoornissen van het stollingssysteem, hartfunctiestoornissen en stoornissen van
de vitale functies.
In geval van combinatiebehandeling met BKM120/paclitaxel en
BKM120/paclitaxel/trastuzumab dient speciale aandacht aan de volgende
bijwerkingen te worden geschonken:
• Neuropsychiatrische stoornissen, huiduitslag, hyperglykemie,
misselijkheid/braken/diarree, vermoeidheid, hartfunctiestoornissen en
stoornissen van de vitale functies.
De kans op klinisch relevante interacties met andere geneesmiddelen wordt met
de onderhavige combinatie van paclitaxel met BEZ235 of BKM120 klein geacht.
Omgekeerd bleek uit gegevens van preklinische onderzoeken dat zowel BEZ235 als
BKM120 betekenisvolle myelosuppressie kan induceren.
Om deze reden is de combinatiebehandeling van paclitaxel en BEZ235 of BKM120
mogelijk met een grotere kans op beenmergtoxiciteit geassocieerd.

Toxiciteit als gevolg van het gebruik van paclitaxel (zie de Samenvatting van
de productkenmerken van paclitaxel).

Toxiciteit als gevolg van het gebruik van trastuzumab (zie de Samenvatting van
de productkenmerken van trastuzumab).

Overige risico's:
De afname van bloed en biopten kunnen pijn, bloeding en/of een blauwe plek
veroorzaken.
De patiënten worden aan straling blootgesteld (CT-scan en röntgenstraling). De
blootstelling aan straling zal niet hoger zijn dan de maximale waarden die
binnen Nederland zijn vastgesteld.
Het gebruik van contrastmiddel voor het maken van een CT-scan kan een
allergische reactie veroorzaken.