Gerandomiseerd, placebo en active comparator-gecontrolleerde evaluatie gedurende opname in twee centra van de farmacokinetiek (PK) en veiligheid , samen met farmacodynamische (PD) effectiviteit van drie doseringen van TBS-2 intranasale gel tweemaal daags toegediend (BID) gedurende maximaal drie dagen in vrouwelijke patienten met Hypoactive Sexual Desire Disorder (HSDD) of Anorgamsie (ANOR)

In tegenstelling tot de rol bij mannen, de functie van testosteron bij vrouwen
nog niet even goed onderzocht als die van oestrogenen en progesteron.
Onderzoeken die de omzetting van testosteron naar dihydrotestosteron (DHT)
hebben onderzocht in vrouwen vergeleken met mannen (Mahoudeau, Bardin, Lipsett.
1971) of de dagelijkse testosetron synthese in mannen en vrouwen, geven aan dat
de synthese in vrouwen ongeveer een tiende is van die in mannen (Korenman,
Wilson, Lipsett. 1963).

De concentraties van testosteron, de precursors en de metabolieten verminderen
significant in vrouwen tussen de 30 en 40 jaar (Labrie, Luu-The, Labrie et al.
2003). In tegenstelling tot de abrupte afname in oestrogenen en progesteron na
de menopauze, is de afname van testosteron veel geleidelijker over een langere
periode in de pre-menopauze (Padero, Bhasin, & Friedman. 2002), hetgeen erop
wijst dat de afname in testosteron-productie een fenomeen van algemene
veroudering is en niet primair een gevolg van een menopauzale afname in
ovariele testosteron productie. Bovendien, laten de data zien dat vrij
testosteron de meest toepasbare maat is voor androgeen-homeostase in vrouwen.
Bij post-menopauzale vrouwen zijn de testosteron-spiegels ongeveer de helft van
die in jonge vrouwen, voornamelijk vanwege een afname in de productie van
androgeen-precursors in de bijnier. De interpretatie van de androgeen-status in
postmenopauzale vrouwen wordt verder bemoeilijkt door het feit dat de
meerderheid van biologisch actieve androgenen in deze vrouwen worden
gesynthetiseerd uit inactieve precursors zoals DHEA en DHEA-S in perifere
weefsels en deze kunnen een paracriene of intracriene functie in deze weefsels
hebben waarbij alleen de testosteron-metabolieten in het bloed verschijnen
(Labrie, Luu-The, Labrie et al. 2003).

Meer recente studies laten zien dat testosteron een belangrijke fysiologische
rol met betrekking tot humeur, botsamenstelling, botsterkte, fysieke en mentale
kracht en sexuele functie kan spelen in vrouwen (Davis 1999). Bij een consensus
conferentie in Princeton in 2001 is de klinische definitie van "androgen
insufficiency syndrome" overeengekomen en een aanbeveling deze criteria te
gebruiken voor een onderzoek naar testosteron therapie bij vrouwen die voldoen
aan de criteria (Bachmann, Bancroft, Braunstein, et al. 2002). Een position
paper van de North American Menopause Society doet een vergelijkbare
aanbeveling (Menopause 2005), alhoewel een position paper van de Endocrine
Society meer onderzoek wenst voordat testosteron wordt gebruikt als onderdeel
van een hormoonbehandeling van postmenopauzale vrouwen (Wierman, Basson, Davis,
et al. 2006).

Momenteel is de behandeling van Female Sexual Dysfuntion (FSD) bij vrouwen een
chirugische menopauze de enige geregistreerde indicatie voor toediening van
testosteron bij vrouwen. Onderzoek bij vrouwen met een chirugische of
natuurlijke menopauze die aan de criteria voor hypoactive sexual desire
disorder (HSDD) voldoen heeft aangetoond dat de toediening van exogeen
testosteron via de orale, trandermale of parenterale route met of zonder
gelijktijdige oestogeentherapie leidt tot een toename van verlangen, opwinding,
frequentie van sexuele activiteit, genot en reactieviteit (Braunstein, 2006;
Alexande, Dennerstein, Burger, et al. 2006; Somboonporn, 2006).

Deze klinische studie wordt uitgevoerd om het PK profiel van een enkele dosis
en van meerdere doses van TBS-2 te onderzoeken bij patienten met HSDD of
anorgasmie (ANOR). Hiernaast zal in deze studie een eerste indruk verkregen
worden van de farmacodynamische effecten en zal de veiligheid van TBS-2
onderzocht worden, ook in vergelijking met Intrinsa in de HSDD populatie. De
farmacodynamische effecten zullen onderzocht worden m.b.v. impliciete en
psychofysiologische tests. Eerder werd al aangetoond dat deze tests in staat
zijn onderscheid te maken tussen vrouwen met verworven HSDD en controle
patienten. Recentelijk werden automatische affectieve associaties met seksuele
stimuli onderzocht in pre-menopauzale Amerikaanse en Nederlandse vrouwen met
verworven HSDD (n=42), alsmede in een controlegroep bestaande uit seksueel
normaal functionerende vrouwen (n=42), gebruik makend van twee impliciete taken
(de single target Implicit Association Task en de Picture Association Task). De
resultaten van beide tests toonden dat vrouwen met verworven HSDD minder
positieve automatische associaties hadden bij seksuele stimuli dan seksueel
normaal functionerende vrouwen (Brauer, van Leeuwen, Janssen, et al.
submitted). De "dot-probe task", een test die de voorkeur van aandacht voor
seksuele of neutrale visuele stimuli onderzoekt, toonde geen verschil tussen de
beide groepen. Deze test bleek in eerder studies echter wel gevoelig voor de
effecten van testosteron en zal daarom eveneens gebruikt worden (van der Made,
Bloemers, Yassem, et al. 2009; van der Made, Bloemers, van Ham, et al. 2009).


In dezelfde groep pre-menopauzale Amerikaanse en Nederlandse vrouwen met
verworven HSDD bleken de genitale respons (gemeten m.b.v. de vaginal pulse
amplitude (VPA)) en de subjectieve seksuele opwinding in reactie op erotische
film stimuli van lage, middelmatige of hoge intensiteit, significant lager dan
in seksueel normaal functionerende vrouwen (Laan, Brauer, Janssen, et al. in
voorbereiding). De VPA en subjectieve seksuele opwinding tijdens een
zelf-geinduceerde seksuele fantasie en in reactie op erotische film stimuli van
lage of hoge intensiteit zullend daarom onderdeel zijn van de
psychofysiologische tests in de huidige studie. De psychofysiologische tests
zullen 0.5 uur en 4.5 uur na toediening van het geneesmiddel onderzocht worden.
De reden dat de tests herhaaldelijk worden uitgevoerd is gelegen in de
vertraging van 4 uur in het effect van testosteron op de VPA (Tuiten, Van Honk,
Koppeschaar, et al. 2000; Tuiten, Van Honk, Verbaten, et al. 2002). Dit
resultaat werd ook gevonden door een andere onderzoeksgroep (Heard-Davison,
Heiman, Kuffel. 2007).

Dit is een fase 1, twee-centrum, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde en
dubbel-blinde (Anorgasmie-armen), parallele, vier-arm (gebalanceerd),
actief-gecontroleerde (HSDD armen) studie bij vrouwelijke patienten. Zowel pre-
als post-menopauzale vrouwen zullen deelnemen aan het anorgasmie cohort met de
TBS-2 behandelarmen (waarbij de meerderheid van de patienten pre-menopauzaal
zal zijn). Alleen post-menopauzale vrouwen zullen worden gerandomiseerd in het
HSDD cohort.

TBS-2 intranasale gel of transdermaal Intrinsa

De lezer wordt verwezen naar de relevante pagina's in het protocol.