Effect van citrulline op darmfunctie tijdens inspanning

Introductie: Het gastro-intestinaal (GI) stelsel speelt een belangrijke rol in
het menselijk lichaam. De wand van dit GI stelsel reguleert de vertering en
opname van voedingsstoffen; daarnaast heeft zij ook een zeer belangrijke
functie als barrière tussen het intern en extern milieu. De penetratie van
schadelijke stoffen en microbiota van het GI lumen (extern milieu) naar de
systemische circulatie (intern milieu) is afhankelijk van deze barrière.
Uit voorgaand onderzoek is gebleken dat inspanning in gezonde proefpersonen
zorgt voor hypoperfusie van het splanchnisch gebied, resulterend in darmschade,
verhoogde dunne darmpermeabiliteit en leverschade. Dezelfde splanchnische
hypoperfusie treedt op in patiënten met een gecompromitteerde circulatie,
echter hierbij zijn de schadelijke gevolgen groter.

Rationale: Tijdens episodes van splanchnische hypoperfusie is de de novo
synthese van stikstofmono-oxide (nitric oxide, NO) uit het aminozuur arginine
gecompromitteerd. Het is goed mogelijk dat deze verstoorde NO-synthese een rol
speelt bij het ontstaan van orgaandysfuntie tijdens inspanning. Door toediening
van L-citrulline, een precursor van arginine en zodoende ook van NO, kan
mogelijk de productie van NO verhoogd worden, waardoor er minder of geen
orgaandysfunctie zal optreden.

Specifieke onderzoeksdoelen:

Onderzoeken wat het effect van oraal ingenomen citrulline is op:
- de doorbloeding van het maag-/darmstelsel,
- het optreden van schade aan maag-/darmstelsel, lever en nieren
- de permeabiliteit van het maag-/darmstelsel
- de productie van aminozuren
- de endotheelfunctie (glycocalyx), een maat voor de microcirculatie
- het vrijkomen van endotoxinen en inflammatoire markers

Crossover dubbelblind onderzoek, waarbij proefpersonen tweemaal dezelfde
fiets-testdag ondergaan, eenmaal na orale intake van citrulline, en eenmaal na
orale intake van placebo alanine.

Orale inname van citrulline danwel placebo alanine

De intensieve lichamelijke inspanning is intensief, maar voor deze
proefpersonen een wekelijkse, zoniet dagelijkse activiteit.

De in te nemen zuurremmer, ranitidine heeft contra-indicaties, maar deze worden
uitgevraagd tijdens selectie van de proefpersonen. Bijwerkingen zijn:
overgevoeligheidsreacties, echter de overall incidentie van bijwerkingen is
zeer laag (<0.01-0.1%)

Het plaatsen van een nasogastrische (tonometrie)katheter is niet zonder risico
voor de proefpersoon. De introductie van de katheter kan gevoelig zijn en de
proefpersoon kan braakneigingen ervaren. Bovendien worden naast belastende maar
als *minor* geclassificeerde complicaties als neusbloeding, sinusitis en
transiente keelpijn, ook *major* complicaties gerapporteerd welke geassocieerd
zijn met een geplaatste nasogastrische katheter. Onder deze ernstige
complicaties vallen: stembandparalyse ten gevolge van foutieve plaatsing van de
katheter, erosie van aanliggend slijmvlies en perforatie. Complicaties ten
gevolge van een nasogastrische katheter zijn zeldzaam en worden met name
gerapporteerd voor patiënten die afwijkingen hebben van het GI stelsel en bij
wie de katheter lang (gemiddeld vijf dagen) in situ blijft. Wij hebben,
behoudens een proefpersoon die aangaf *een beetje misselijk* te zijn, geen
problemen van de tonometrie ondervonden tijdens de testen beschreven in MEC
09-3-005. De betreffende proefpersoon hoefde niet te braken; de misselijkheid
nam af tijdens de tweede helft van het fietsen en verdween helemaal nadat de
tonometriekatheter werd verwijderd, circa twee uur na het inbrengen.
Er zijn géén kwalitatieve studies over de incidentie van perforaties
gerelateerd aan geplaatste nasogastrische katheters. Een schatting zou men
kunnen baseren op de morbiditeits- en mortaliteitscijfers die bekend zijn voor
diagnostisch endoscopiëren van het bovenste deel van het GI stelsel; de overall
complicatierate voor deze endoscopie (inclusief biopsie) is 0.13% en de
geassocieerde mortaliteit is 0.004%. In theorie is een perforatie ook mogelijk
door de videocapsule als deze open zou gaan en de miniscule elementen de
maag-/darmwand zouden beschadigen. Een dergelijke complicatie is nog niet in de
literatuur beschreven. De nasogastrische katheter zal worden opgevoerd door een
bekwame en hiervoor specifiek getrainde medisch arts-onderzoeker. Nasoduodenale
en een naso-ileale intubatie zijn al eerder in studieverband goedgekeurd door
de MEC in respectievelijk protocol 08-1-008 en 07-1-006. Ten alle tijde geldt:
mocht een complicatie optreden, dan zal de arts-onderzoeker adequaat handelen
en contact opnemen met de SEH.

De afname van bloed zal verricht worden door een bekwame arts-onderzoeker via
een infuusnaald welke geplaatst wordt in een dorsale handvene. Het aanprikken
kan gevoelig zijn; het risico van deze ingreep is laag en wordt routinematig in
dit ziekenhuis uitgevoerd. Mogelijk risico is het ontstaan van een blauwe plek
ter plaatse van de injectieplaats van de naald. Deze zal na enkele dagen
spontaan verdwijnen.

Risico's filmen sublinguale circulatie: geen.
Risico's intake citrulline / alanine: geen.

Zie pagina's 19 en 20 protocol.