Een Toevallig Verdeeld, Dubbel Geblindeerd en Placebo Gecontrolleerd Onderzoek van Meervoudige Oplopende Doseringen HM11260C naar de Veiligheid, Verdraagbaarheid, Farmacokinetiek en Farmacodynamiek van Eenmalige Subcutane Dosering van HM11260C in Volwassen Type 2 Diabetes Patiënten

Exenatide is een GLP-1 R agonist verkregen uit het speeksel van de het
gilamonster en is resistent tegen dipeptyl peptidase-4 (DPP-IV). Exenatide
vertraagt het ledigen van de maag en verhoogd de verzadiging en vrijkoming van
insuline. Exenatide werd door de FDA goedgekeurd voor gebruik bij type 2
diabetes i.v.m. het gunstige effect op diabetes. Echter, exenatide moet
tweemaal daags worden gebruikt i.v.m. met de korte halfwaardetijd in vivo, ook
al is het resistent tegen dipeptyl peptidase-4 (DPP-IV). Het vaak toedienen
geeft veel ongemak voor de patiënt en zorgt niet voor een maximale
therapeutische werkzaamheid door een grote fluctuatie in glucose spiegels. Het
ontwikkelen van een lang werkzaam exenatide dat maar eens per week of maand
gegeven hoeft te worden zou veel voordelen geven met betrekking tot dosering en
klinische werkzaamheid t.o.v. twee dagelijkse dosering.

HM11260C werd ontwikkeld door CA Exendin-4 (Exendin-4 analoog) en het constante
stuk van het humane immonoglobuline G4 fragment (genaamd HMC001) te koppelen
via een niet-petidyl 3.4 KDa polyethyleneglycol (PEG) linker, die gebaseerd is
op de nieuwe strategie voor het ontwikkelen van lang werkende proteïnen. Het
humane immunoglobuline G4 fragment (HMC001) werd gekozen als een stabiliserend
agens, omdat het een van de meest voorkomende bloedeiwitten is en het een
halfwaardetijd heeft van verscheidene weken zonder dat het een effect heeft als
"complement-dependent cytotoxicity" (CDC) of "antibody-dependent cellular
cytotoxicity" (ADCC).

HM11260C en exenatide behoren tot de therapeutische klasse van
insulinotropische factoren. HM11260C is een verlengde-werkingsvorm van CA
Exendin-4 door verlaagde nier -en vasculaire endotheelafscheiding. Er is
aangetoond dat HM11260C en exenatide een zelfde werkingsmechanisme hebben via
de humane GLP-1 receptor.

De verwachting is dat HM11260C slecht een keer per week of maand zal hoeven
worden toegediend na aanpassing van de dosering en dat HM11260C kan worden
toegediend via een spuit met een dunne naald aangezien het zeer goed oplost.
Daarnaast bleek uit de farmacodynamiek studie dat het een beter therapeutisch
profiel heeft dan exenatide. In conclusie, de verwachting is dat HM11260C een
verbeterd therapeutisch profiel zal hebben en een voordeel zal hebben met
betrekking tot doseringsfrequentie wanneer het in de kliniek wordt toegepast.

Eerste doel:
Het evalueren van het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel van een
enkelvoudige oplopende subcutane dosering van HM11260C in volwassen type 2
diabetes patiënten.

Tweede doel:
Het evalueren van de dosis respons relatie van een enkele oplopende subcutane
dosering van HM11260C op de farmacodynamische (PD) parameters zoals 24-h
glucose profilering (inclusief nuchtere en post-prandiale bloedsuiker),
nuchtere fructosamine, C-peptide, nuchtere insuline, glucagon, lipiden,
maaglediging, lichaamsgewicht, taille omtrek, en een reeks van
veiligheidsparameters, inclusief amylase, lipase, lever enzymen and
hematologische parameters

Het evalueren van farmacokinetische (PK)profielen van enkele oplopende
subcutane doseringen van HM11260C

Het vaststellen van de farmacologisch actieve dosering (PAD) van HM11260C
(gebaseerd op de nuchtere bloedsuikermeting) gedefinieerd als de afname van de
nuchtere bloedsuikerwaarde van meer dan 30 mg/dl (1.66 mmol/L) of 20% van de
normaal waarde, welke van de twee er groter is.

Het vaststellen van de immunogeniciteit (anti-HM11260C antilichamen en
anti-HM11260C neutraliserende antilichamen) van een enkelvoudige dosering van
HM11260C

Onderzoeksopzet:
Toelatingskeuring,
Uitwasperiode voor diabetes medicatie,
Behandelperiode
(10 dagen, 9 nachten)
(waarin een enkelvoudige subcutane dosering van HM11260C wordt gegeven volgens
een toevallig verdeeld, dubbel geblindeerd en placebo gecontroleerd onderzoek
van meervoudig oplopende doseringen)
3 kliniek periodes van 3 dagen (2 nachten) per periode,
5 ambulante bezoeken,
Nakeuring

De toelatingskeuring:
Medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies, ECG, serologie
(inclusief HBsAg), anti-HCV,anti-HIV 1/2, drugs en alcohol screening,
zwangerschapstest (alleen vrouwen). Een bloed en urine monster voor routine
hematologische and klinische chemie bepalingen (inclusief nuchtere
bloedsuikerspiegels and FSH (FSH alleen voor vrouwen). Ook zal HbA1c worden
gemeten (alleen tijdens de keuring).

Uitwas periode
Proefpersonen zullen hun antidiabetes medicatie staken startend vanaf Dag -14.
In de periode van Dag -14 tot Dag -3 zullen de proefpersonen het klinische
onderzoekscentrum bellen als hun glucose spiegel (nuchter) 11 mmo/L of hoger
is. Als een proefpersoon een glucosespiegel bereikt van 13.3 of hoger, zal deze
vrijwilliger verzocht worden weer met de antidiabetesmedicatie te starten en
zal niet tot dosering worden over gegaan.

Behandelperiode
De vrijwilligers zullen 's middags op Dag -2 in het klinische onderzoekscentrum
arriveren (Dag 1 is de dag van de dosering van de onderzoeksmedicatie) en
verlaten de kliniek 168 uur na de dosering op Dag 8. Daarnaast zullen de
vrijwilligers ook op Dagen 13-15, 20-22, 27-29 in het klinische
onderzoekscentrum verblijven. Op Dag -15, 10, 35, 42 and 49 zijn er ambulante
bezoeken.
Als glucose > 14 mmol/L of hoger op twee achtereenvolgende dagen. Ze zullen
dringend geadviseerd worden meteen hun diabetes medicatie weer te gaan
gebruiken.
Vrijwilligers die op Dag -14 het gebruik van hun antidiabetes medicatie hebben
gestaakt zullen op Dag 29 direct na hun ontslag hun medicatie weer gaan
gebruiken.

In deze studie (voor het eerst in patiënten) zullen veiligheid,
verdraagzaamheid, PK en PD van een enkelvoudige subcutane dosering van HN11260C
bestudeerd worden.

Vier cohorten met elk 6 patiënten. Op basis van de resultaten van de eerste
vier groepen zal de studie worden uitgebreid met een cohort van 6 patiënten
(vier actief en twee placebo).

Vrijwilligers zullen worden gegenotypeerd/phenotypeerd worden voor in totaal
1069 allelen die geassocieerd worden met een gewijzigd medicatie metabolisme
and dispositie, in het geval de Sponsor dit nodig acht.

Nakeuring
Het nakeuringsonderzoek zal worden uitgevoerd tussen 4 tot 6 weken nadat het
laatste bloedmonster is genomen. Het nakeuringsonderzoek zal bestaan uit:
onderzoek, vitale functies, ECG en klinische tests.

Dosering van Medicatie
De volgende medicatie zal worden gegeven als een enkelvoudige dosering volgens
een toevallig verdeeld schema.
Groep 1: enkelvoudige subcutane injectie 2 µg/kg HM11260C (n=5) of placebo
(n=1) op Dag 1
Groep 2: enkelvoudige subcutane injectie 4 µg/kg HM11260C (n=5) of placebo
(n=1) op Dag 1
Groep 3: enkelvoudige subcutane injectie 8 µg/kg HM11260C (n=5) of placebo
(n=1) op Dag 1
Groep 4: enkelvoudige subcutane injectie 14 µg/kg HM11260C (n=5) of placebo
(n=1) op Dag 1
Groep 5: enkelvoudige subcutane injectie 20 µg/kg HM11260C (n=5) of placebo
(n=1) op Dag 1
Groep 6: enkelvoudige subcutane injectie 40 µg/kg HM11260C (n=5) of placebo
(n=1) op Dag 1
Groep 7: enkelvoudige subcutane injectie 60 µg/kg HM11260C (n=5) of placebo
(n=1) op Dag 1
Groep 8: enkelvoudige subcutane injectie 100 µg/kg HM11260C (n=5) of placebo
(n=1) op Dag 1


Bloedmonsters:
PK bloedmonster: pre-dose tot 1152 h post-dose

PD bloedmonster voorglucose, insuline en C-peptide: 24-h profielen

PD bloedmonster voor glucose (zonder insuline and C-peptide): 24-h profielen

PD bloedmonster voor fructosamine en lipiden (totaal cholesterol, HDL, LDL,
VLDL, vrije verzuren, triglycerides)


Andere PD bepalingen:
PD bepalingen (lichaamsgewicht en taille omtrek)

PD bepalingen (honger, trek and verzadigdheidsvragenlijst)

Op dagen met PD bepalingen zullen gestandaardiseerde maaltijden (Ensure Plus®
en een muffin als ontbijt) worden gegeven op Dagen -1, 1, 4, 7, 14, 21 en 28.
Op Dag -1, 1 and 14, zal de muffin een Expiroger muffin zijn met 13C-octanaan
zuur.

13C-octanaan zuur maaltijd en adem test (maag lediging) zullen worden bepaald

Veiligheid bepalingen:
Vitale functies (inclusief bloeddruk, hartslag en lichaamstemperatuur en ECG)

Voor patiënten die hun antidiabetes medicatie hebben gestaakt:
glucosebepalingen met een glucometer eens per dag

Klinische tests (inclusief klinische chemie, hematologie en urine-analyse)

Immunogeniciteit bloedmonsters voor het bepalen van medicatie antilichamen en
antimedicatie neutraliserende antilichamen

Lichamelijk onderzoek

Actieve medicatie Actieve stof: HM11260C Activiteit: langwerkende GLP-1R agonist Indicatie: type 2 diabetes mellitus Sterkte: Niet bekend Formulering: sc injection

Procedures; pijn, lichte bloedingen, blauwe plekken en mogelijk een infectie

Mogelijke bijwerkingen: gewichtverlies, verminderde voedselinname, lichte
uitdroging en een lichte bleekheid van de huid