Wanneer en bij welke patienten is het mogelijk etanercept te staken na succesvolle behandeling van juveniele idiopathische artritis

Juveniele idiopathische artritis (JIA) is de meest voorkomende oorzaak van
chronische artritis in de kindertijd. De term JIA omvat alle vormen van
artritis beginnend vóór de leeftijd van 16 jaar, aanwezig voor meer dan 6
weken, en met onbekende oorzaak. Het is een heterogene ziekte met verscheidene
subtypes. In de literatuur komt steeds meer bewijs naar voren dat het
vroegtijdig controleren van de ziekte activiteit belangrijk is om
gewrichtsschade, groei deformiteiten en zelfs blindheid (van JIA-geassocieerde
chronische uveïtis) te voorkomen. De behandeling is hierop veranderd met een
vroegere introductie van Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs (DMARDs) en
biologicals.
Etanercept, een TNF-alfa-blokker, is sinds de introductie in 1999 uitgegroeid
tot een belangrijke behandeling voor patiënten met refractaire JIA. Het is
momenteel het meest voorgeschreven biological en is bewezen effectief voor JIA
patiënten die eerder niet reageren op DMARD's, waaronder methotrexaat. (Lovell
2000 en Prince 2009) Ondanks dit succes is men ook bezorgd over het
lange-termijn gebruik van etanercept, wegens het onderdrukken van het
immuunsysteem van jonge kinderen.
Na het bereiken van remissie is het een logische stap om etanercept af te
bouwen en uiteindelijk te staken en zo onnodige bijwerkingen en kosten en de
last van wekelijkse injecties te verminderen of zelfs te voorkomen. Helaas,
bestaan er momenteel geen richtlijnen over wanneer of hoe etanercept te staken
en er is weinig bekend over het verloop van de ziekte in JIA patiënten na het
staken.
Tot nu toe is er slechts 1 studie (onze pilot studie) gepubliceerd over wanneer
en hoe etanercept na een succesvolle behandeling van JIA patiënten te stoppen.
(Prince 2009) Alle 19 JIA patiënten uit het ABC-register die etanercept
staakten na een aanhoudende goede klinische respons werden geëvalueerd. Tien
van deze patiënten behielden remissie tijdens een mediaan van 0,8 jaar
follow-up. Alle patiënten die in remissie bleven voldeden aan de Wallace
remissie criteria op het moment van staken, in tegenstelling tot slechts een
derde van de patiënten die flare-den. Patiënten met een langere periode van
remissie en waar etanercept zorgvuldig werd afgebouwd hadden een betere kans op
het behoud van de remissie. Negen patiënten flare-den na het staken van
etanercept, vijf binnen de eerste 6 maanden en nog 3 meer in de volgende 3
maanden na het staken. Het is geruststellend dat alle acht patiënten in wie
etanercept na exacerbatie van de ziekte geherintroduceerd werd opnieuw een
goede klinische respons bereikten. Echter deze gegevens zijn met een
observationele studie verkregen, waardoor er zeer waarschijnlijk bias is
opgetreden en we niet kunnen uitsluiten dat de redenen die verband houden met
de patiënt en de ziekte kenmerken invloed op de beslissing om te stoppen met de
behandeling hebben gehad. Er waren niet genoeg patiënten in de studie om andere
voorspellers voor een succesvolle stoppen te evalueren. Deze pilot studie
bevestigd de noodzaak van een studie met een interventioneel design en een
grotere patiëntengroep, om de onderzoeksvragen te kunnen beantwoorden.
In het Verenigd Koninkrijk beveelt het *National Institute for Clinical
Excellence (NICE)*, een periode van 2 jaar ziektevrij aan alvorens getracht kan
worden etanercept te staken (NICE 2005). Het is echter niet duidelijk op basis
van welke gegevens deze aanbeveling wordt gedaan.
Foell et al. publiceerde onlangs gegevens over het stoppen van methotrexaat
(MTX) na een succesvolle behandeling. In deze studie werd er tevens onderzoek
gedaan naar de bruikbaarheid van biomarkers (myeloïd related proteins 8 en 14
(MRP8 / MRP14)) (Foell 2004). Men concludeerde uit deze studie dat resterende
synoviale ontsteking de flare frequentie lijkt te beïnvloeden en dat MRP
bepalingen in patiënten met klinisch een inactieve ziekte kunnen helpen bij het
identificeren van de patiënten bij wie MTX veilig kan worden gestaakt. Maar ook
zij vermelden dat ze een eventuele confounder (patiëntkenmerken die de
beslissing voor MTX zou kunnen beïnvloeden) niet kunnen uitsluiten.
Ook in volwassenen met reumatoïde artritis (RA) zijn gegevens over dit
onderwerp beperkt. Miyamura et al. publiceerde resultaten van twee RA patiënten
die na het staken van etanercept in klinische en radiologische remissie bleven
(Miyamura 2010). Brocq et al. rapporteert over 21 RA-patiënten in remissie en
bij wie anti-TNF-alfa werd gestaakt (14 etanercept) (Brocq 2009). Slechts 25%
van de patiënten bleven in remissie. Patiënten die na staken in remissie bleven
gebruikten gemiddeld langer anti-TNF-alfa en waren voor staken langer in
remissie.
Concluderend uit de tot nu toe gepubliceerde gegevens; er bestaat (nog) geen
consensus met betrekking tot de belangrijke klinische vraag wanneer en bij wie
etanercept te stoppen bij JIA patienten na een succesvolle behandeling.

Hypothese:
In een substantieel deel van de JIA patienten in remissie (volgens de Wallace
criteria) is het mogelijk om etanercept succesvol te staken.

Doelen:
In een gerandomiseerde klinische trial onderzoeken:
- welk deel van JIA patienten in remissie kan etanercept succesvol staken in
vergelijking met JIA-patienten in remissie die etanercept wel continueren;
- of tijd in remissie onder behandeling van etanercept een belangrijke factor
is voor het behouden van de remissie na het staken van etanercept;
- of de flare-frequentie verschilt tussen de subgroupen 3-9 en 9-18 maanden in
remissie met etanercept.

Evaluatie van:
- predictieve factoren (patient of ziekte karakteristieken (inclusief tijd in
remissie met etanercept behandeling) en MRP8/MRP14) voor het succesvol staken
van etanercept;
- het ziekte beloop na staken van etanercept (tijd tot exacerbatie) en het
effect van herintroductie van etanercept in geval van een exacerbatie.

De studie bestaat uit 2 delen:
1. Een gerandomiseerde gecontroleerde trial. Interventie: etanercept staken
2. Een observationele studie van alle patiënten die etanercept staken.

1. Een gerandomiseerde gecontroleerde trial (interventie: het staken van
etanercept)
Alle in aanmerking komende patiënten worden geselecteerd uit het ABC-register
en gedurende een inclusie periode van 12 maanden. Deze patiënten zullen in 2
subgroepen (3-9 en 9-18 maanden in remissie onder behandeling etanercept)
worden gestratificeerd en dan gerandomiseerd in 2 armen; een interventie en een
controle groep. Stratificatie in deze 2 subgroepen zal zorgen voor een gelijke
verdeling van de tijd in remissie in beide armen en op deze manier wordt
confounding vermeden. Wij zullen voor interactie tussen de twee subgroepen
testen. Beide subgroepen (3-9 en 9-18 maanden in remissie onder behandeling
etanercept) zullen samen worden geanalyseerd, met correctie voor de tijd in
remissie.
Patiënten uit het ABC-register die al aan de in- en exclusie criteria voldoen
vóór aanvang van de studie zullen direct worden opgenomen na goedkeuring van de
Medisch Ethische Commissie en afhankelijk van hun tijd in remissie met
etanercept in de verschillende subgroepen geplaatst worden.
Patiënten die voldoen aan de in- en exclusie criteria tijdens de inclusie
periode, zullen zo spoedig mogelijk worden geincludeerd vanaf het moment dat ze
aan deze criteria voldoen.
De RCT zal open zijn (niet geblindeerd voor zowel patiënten en artsen).
Randomisatie, in groepen van 6 patiënten, zal worden gecoördineerd door het
Erasmus MC Sophia Rotterdam, en per e-mail of per fax binnen 24 uur worden
bevestigd.
Duur van dit gerandomiseerde deel is 9 maanden in totaal; 3 maanden afbouwen
dosis en 6 maanden follow-up na volledig staken. Wij beschouwen een follow-up
van 6 maanden na het staken lang genoeg, omdat in onze pilot studie meer dan
50% van de patiënten binnen 6 maanden flared.

Interventie: Patiënten zullen eerst etanercept afbouwen gedurende 3 maanden.
Als patiënten op een doseringsschema van tweemaal per week 0,4 mg/kg (met een
maximum van 50 mg/week) staan zal de dosis gedurende 3 maanden worden verlaagd
tot eenmaal per week 0,4 mg/kg (met een maximum van 25 mg/week). Als patiënten
op eenmaal per week 0,8 mg/kg (met een maximum van 50 mg/week staan zal de
dosis worden verlaagd tot eenmaal per week 0,4 mg/kg (met een maximum van 25
mg/week) gedurende 3 maanden. Als patiënten geen exacerbatie ontwikkelen
tijdens afbouw van etanercept zal etanercept na deze 3 maanden volledig worden
gestaakt. Na het volledig staken van etanercept, zullen patiënten worden
gevolgd voor nog eens 6 maanden voor dit studie deel.
Co-medicatie: MTX, indien gebruikt, zal stabiel worden gehouden, met correcties
voor de groei toegestaan. In geval van klachten en niet voldoen aan de criteria
van een flare, is het toegestaan om NSAID's te starten of de dosering te
verhogen. Geen corticosteroïden (met inbegrip van intra-articulaire
corticosteroïden tot 6 maanden voorafgaand aan de inclusie) en geen andere
synthetische en biologische DMARD's zijn toegestaan.

Controle groep: Patiënten blijven dezelfde dosering van etanercept als aan het
begin van de studie gebruiken, met een follow-up van 9 maanden.
De dosering van etanercept en MTX, indien MTX gebruikt wordt, zal stabiel
worden gehouden, met correcties voor de groei toegestaan. In geval van klachten
als patienten niet aan de criteria van een flare voldoen, is het toegestaan om
NSAID's te starten of de dosering te verhogen. Geen corticosteroïden (met
inbegrip van intra-articulaire corticosteroïden tot 6 maanden voorafgaand aan
de inclusie) en geen andere synthetische en biologische DMARD's zijn
toegestaan.

2. Een observationele studie van alle patiënten discontinuating etanercept
(voorspellende factoren voor een succesvolle beëindiging)
Patiënten, die werden gerandomiseerd in de controle groep (continueren van
etanercept) en die nog steeds in remissie zijn aan het einde van deel 1 (na 9
maanden), zullen ook etanercept staken (op dezelfde manier als de interventie
groep in deel 1 deed). Alle patiënten die stoppen met etanercept zullen worden
gevolgd voor totaal 15 maanden (3 maanden afbouw en 12 maanden follow-up na
staken). Dus de patienten in de interventie groep in deel 1 zullen nog voor een
aanvullende 6 maanden en de patienten in de controle groep in deel 1 voor nu
nog 15 maanden vervolgd worden). Alle patiënten die beginnen met het afbouwen
van etanercept zullen in de analyse worden geincludeerd.
Wij analyseren de volgende voorspellende factoren voor het succesvol staken van
etanercept:
- Duur van de remissie tot staken etanercept (continue variabele)
- MTX comedicatie bij inclusie van de studie (ja of nee)
- Optimale dosering van MTX gegeven voor start etanercept? (Ja of nee, optimale
dosering MTX gedefinieerd als 15-20 mg/m2/week, met een maximum van 25mg/week)
- Subtype JIA (systemische vs niet-systemische patiënten)
- Immunologische parameters (MRP8 / MRP14, continue variabele)
- Aanwezigheid van pre-existente radiologische schade voor aanvang van
etanercept behandeling (ja of nee)

Flare:
Als de behandelend arts (in beide delen van de studie) bemerkt dat een patiënt
een toename van de ziekte-activiteit vertoont zullen de flare-criteria worden
gecontroleerd en geverifieerd door de arts-onderzoeker. Patiënten worden
behandeld naar inzicht van de behandelend arts en etanercept therapie kan
onmiddellijk worden herstart. Respons op herstart van etanercept zal worden
gemeten met behulp van de ACR-pediatrische 30, 50 en 70 criteria.
Als een patiënt of een ouder met etanercept herstart of niet toegestane
wijzigingen in therapie toepast, terwijl de flare criteria niet van toepassing
zijn, wordt het beschouwd als 'protocol violence'.
Een flare wordt beschouwd indien de patient aan 1 of meer van de volgende
punten voldoet (=flare criteria):
- actieve artritis in 2 of meer gewrichten;
- BSE > 30 mm/uur (niet anders te verklaren);
- VAS arts van 30mm of meer;
- actieve uveitis;
- koorts, huiduitslag, serositis of gegeneraliseerde lymfandeopathie (alleen
voor sJIA);
- tekenen van SI of wervelkolom betrokkenheid naar inzicht van de behandelend
arts (voor ERA alleen).

Follow-up:
Vaste studiebezoeken zijn aan het begin van de studie, tijdens het afbouwen van
etanercept, en regelmatig na het staken van etanercept. Zie volledige protocol
voor follow-up schema.

Interventie: staken van etanercept. Controle: doorgaan met de ingestelde behandeling (etanercept).

Het risico voor de proefpersonen die etanercept stoppen betreft het risico op
exacerbatie van de ziekte. Echter met het continueren van de behandeling blijft
er ook altijd een (klein) risico op exacerbatie bestaan. Daarnaast zijn er
juist risico's aan het continueren van etanercept verbonden: met name bij
langdurig gebruik van etanercept bestaat er, naast verhoogde kans op infectie,
ook een mogelijk verhoogd risico op het ontstaan van andere auto-immuun ziekten
en misschien zelfs maligniteiten.
Uit onze pilot studie met 19 patienten is gebleken dat alle patienten die een
exacerbatie van de ziekte kregen na het staken van etanercept, en waarbij
etanercept opnieuw gestart werd, goed respondeerden op deze herintroductie van
etanercept. Dit is geruststellend.

De belasting voor de patient in deze studie is te verwaarlozen aangezien
reguliere standaard zorg wordt toegepast. Dit houdt in dat patienten 3
maandelijks op de polikliniek worden gezien, lichamelijk onderzoek wordt gedaan
door de kinderreumatoloog, CHAQ wordt digitaal afgenomen en BSE geprikt. Verder
worden er 2 maal (of 3 maal in de controle groep) tijdens de periode rontgen
afgenomen en vindt er controle door de oogarts plaats voor een silent uveitis.
Ook dit is onderdeel van de standard zorg. Tijdens de follow-up wordt er 3 maal
(of 4 maal in de controle groep) extra serum afgenomen voor het testen van
immunologische markers. Deze lab afname vindt gelijktijdig plaats met de
reguliere BSE controles, waardoor er geen extra prik nodig is en de belasting
hierdoor te verwaarlozen is.