Uit eerdere studies zijn specifieke problemen op het gebied van executieve functies en geheugen naar voren gekomen. Samen met de aanwijzingen uit dierstudies over de mogelijke rol van verminderde neurogenese in de hipocampus en de veelbelovende…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Cognitieve en aandachtsstoornissen en -afwijkingen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
MRI scans zullen worden uitgevoerd met een Philips Intera 3.0 Tesla scanner met
een 8 kanaals Sense hoofdspoel.
MRI scan parameters:
1. 3-dimensionale T1 gewogen sequenties gevolgd door (geautomatiseerde)
volumemetingen, als een globale aanduiding voor weefselschade.
2. FLAIR sequentie om de aanwezigheid en mate van demyelinisatie vast te
stellen.
3. MR spectroscopie maakt het noninvasieve in vivo metingen van neurochemie in
het brein mogelijk. Componenten die onderscheiden kunnen worden zijn
N-aceltylaspartaat (NAA), choline (Cho) en myo-inositol (MI). NAA wordt
beschouwd als neuronale marker voor dichtheid en levensvatbaarheid van
neuronen. Choline is een indicator van structurele integriteit van neuronen. MI
reflecteert gliale bestanddelen.
4. Diffusion Tensor Imaging (DTI) zal worden gebruikt om de (dichtheid van)
vezels te onderzoeken die deel uitmaken van goed gedefinieerde functionele
netwerken en als zodanig een index verschaffen van schade aan witte stof. De
uitkomstmaten zullen gebruikt worden om correlaties te onderzoeken met
specifieke functionele afwijkingen.
5. Functionele MRI: EPI sequentie, 38 slices/2.5mm, 0.5mm slice gap, TR = 2.1,
axiale sequentie acquisitie. De hieronder genoemde, vaak gebruikte paradigma's,
die executieve functies en geheugen meten, zullen gebruikt worden om
veranderingen in blood oxygen level-dependent (BOLD) respons, een reflectie van
neurale activiteit, te meten.
Tower of Londen taak: een taak die veel wordt gebruikt om
executieve/planningsfuncties te meten en die robuste activatie van de
dorsolaterale prefrontale cortex oplevert.
Flanker taak: vorige studies door onze groep tonen consistent verslechterde
prestaties op deze taak door patiënten behandeld met chemotherapie. Het
voorziet in een manier om interferentie processen te onderzoeken. Activatie van
de anterior cingulate cortex (een centrale structuur in het neurale circuit
voor actie monitoring) wordt betrouwbaar geobserveerd tijdens deze taak.
Paired associates taak: een taak die impliciet geheugen meet. Zowel tijdens
geheugenopslag als tijdens het opohalen van dit geheugen wordt robuste
activatie van de mediaal-temporaalkwab (m.n. de hippocampus) waargenomen.
Resting state: de proefpersonen wordt gevraagd stil te liggen, er is geen
actieve (cognitieve) taak. Dit type scan geeft informatie over een aantal
bekende netwerken in de hersenen en over het zogenaamde Default Mode Network,
waarvan wordt gedacht dat het een weergave is van het basismetabolisme van de
hersenen. Hartslag en ademhaling zullen tijdens deze scan worden gemeten om mee
te nemen als regressors in de analyse van de scan, omdat uit onderzoek is
gebleken dat snelheid van ademhaling en hartslag gerelateerd is aan
signaalveranderingen in de BOLD respons.
Secundaire uitkomstmaten
In aanvulling op de tests die worden afgenomen tijdens de MRI scans, zal bij
patiënten ook een aantal neuropsychologische tests worden afgenomen voor de
scanprocedure. Dit zijn een aantal klassieke neuropsychologische taken, die ook
in eerdere neuropsychologische onderzoeken van het NKI-AVL zijn afgenomen:
Hopkins Verbal Learning Test, Trail Making Test, Verbal Fluency Test, Digit
Symbol Test, Wechsler Memory Scale, Fepsy Finger Tapping, Flanker task,
Behavioural Assessment of the Dysexecutive Syndrome - dierentuin-plattegrond,
Digit span, Visual Reaction time task. Deze tests worden afgenomen om een beeld
te krijgen van het cognitief functioneren van een patiënt.
De volgende gegevens zullen verzameld worden voor alle deelnemers: leeftijd,
opleidingsniveau, rookgewoonten, alcoholconsumptie, body mass index, leeftijd
van menopauze (indien van toepassing), soort menopauze (natuurlijk of
kunstmatig, indien van toepassing), toepassing van hormoonsuppletie,
psychologisch ongemak (Hopkins Symptom Checklist), huidige stemming (Profile Of
Mood States), ziekte-specifieke kwaliteit van leven (EORTC QLQ-C30),
zelf-gerapporteerde cognitieve problemen (MOS questionnaire),
zelf-gerapporteerde stress (Perceived Stress Scale), aanwezigheid van Post
Traumatische Stress Stoornis (PTSS) (Trauma Questionnaire), lifetime depressie
en PTSS (Compositie International Diagnostic Interview (CIDI)),
zelf-gerapporteerde persoonslijkheidseigenschappen, zelf-gerapporteerde
medische geschiedenis en medicijngebruik. Voor alle patiënten zal de volgende
aanvullende informatie worden verkregen via het medisch dossier: radiotherapie
ja/nee, endocriene therapie ja/nee (indien van toepassing). Voor de patiënten
die behandeld zullen worden met chemotherapie zal tevens het cytotoxisch
regiment worden gerapporteerd.
Van verschillende genetische polymorphismen, zoals in het APOE-, BDNF- en COMT
gen, wordt gedacht dat ze het risico van cognitieve problemen na chemotherapie
verhogen. Door speeksel te analyseren zal gescreend worden voor deze
polymorphismen. Verder zal cortisol gemeten worden in een plukje haar. Daardoor
kan gekeken worden naar de invloed van chronische stress op cognitief
functioneren na chemotherapie, in de periode tot aan 6 maanden daarvoor. Eerder
studies hebben namelijk laten zien dat de hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA)
as is ontregeld in mammacarcinoompatiënten.
Van alle patiënten zal bloed worden verzameld om cytokines (IL1, IL6, TNFα) te
kunnen analyseren. Deregulatie van deze cytokines zijn eerder in verband
gebracht met neurotoxiciteit en cognitieve dysfuncties na chemotherapie. Ook
zal er worden gekeken naar de hormoonlevels in het bloed bij de
testiscarcinoompatiënten. In mannen wordt testosteron in verband gebracht
met cognitie en eerdere studies laten zien dat chemotherapie een grotere kans
geeft op lagere testosteronwaarden.
Achtergrond van het onderzoek
De laatste jaren is de belangstelling voor cognitieve stoornissen na
chemotherapie sterk toegenomen. Uit verschillende neuropsychologische studies
is gebleken dat een deel van de patiënten na chemotherapie cognitieve problemen
vertoont. Neurofysiologische onderzoeken hebben uitgewezen dat patiënten uit
deze populatie ook afwijkingen op het EEG laten zien. Een recente studie door
onze onderzoeksgroep leverde convergerende evidentie op voor het bestaan van
neurocognitieve problemen. Dit bleek uit neuropsychologisch en
neurofysiologisch onderzoek alsook uit zelfrapportage van patiënten tot vijf
jaar na afloop van chemotherapie. Bovendien laten onze dierstudies een
significante vermindering van de celproliferatie in de hippocampus zien bij
ratten na eenmalige interveneuze toediening van methotrexaat en andere
cytostatica. Ondanks deze aanwijzingen voor lange-termijnschade aan het
centraal zenuwstelsel die resulteren in aanhoudende cognitieve problemen, is
ons inzicht in de aard van de cognitieve stoornissen en de mechanismen die
hieraan ten grondslag liggen nog beperkt. Een onlangs uitgevoerde pilotstudie
door onze onderzoeksgroep heeft veelbelovende resultaten opgeleverd met
betrekking tot veranderingen in structurele en functionele maten van het brein.
Een crosssectionele studie in een grote onderzoekspopulatie is nodig om de
lange termijn effecten aan te tonen van verschillende vormen van chemotherapie
en de relatie te kunnen leggen tussen kanker, kankerbehandeling en de
veranderingen in het brein.
Doel van het onderzoek
Uit eerdere studies zijn specifieke problemen op het gebied van executieve
functies en geheugen naar voren gekomen. Samen met de aanwijzingen uit
dierstudies over de mogelijke rol van verminderde neurogenese in de hipocampus
en de veelbelovende bevindingen van onze pilotstudie vormt dit de rationale
voor het opzetten van deze studie met als doel:
- Te onderzoeken wat de late effecten van chemotherapie zijn op
neuropsychologische prestaties, en brein functie en structuur in patiënten die
conventionele dosis chemotherapie ondergingen voor mammacarcinoom of
testiscarcinoom. Dit wordt vergeleken met ziektespecifieke en gezonde
controles.
Bij de mammacarcinoompatiënten zal ook onderzocht worden of er verschillen zijn
in vrouwen die hoge dosis chemotherapie ondergingen (uit een pilot studie van
onze groep (PTC07.0766)) en patiënten die standaard-dosis chemotherapie
ondergingen (huidige studie). Verder worden er ook testiscarcinoompatiënten
geincludeerd zodat onderzocht kan worden of cognitieve problemen na
chemotherapie ook bij andere vormen van chemotherapie voorkomen.
Onderzoeksopzet
Deze crossectionele studie is een samenwerking tussen de afdeling Psychosociaal
onderzoek en Epidemiologie en de afdeling Neuro-oncologie van het NKI-AVL en de
afdeling radiologie van het AMC. In deze studie zullen patiënten van het
NKI-AvL, VU medisch centrum (VUmc), Daniel den Hoed Kliniek en Leids
Universitair Medisch Centrum (LUMC) geincludeerd worden.
Inschatting van belasting en risico
Proefpersonen zullen eenmaal getest worden, deze testsessie duurt 3 uur en
bestaat uit het afnemen van een haar- en speekselsample, een
semi-gestructureerd interview, verschillende vragenlijsten, een oefensessie, en
een MRI scan sessie van een uur. De helft van de scantijd is de proefpersoon
actief bezig met taakuitvoering. De andere helft van de tijd worden MRI scans
geacquireerd waarbij geen actieve bijdrage van de proefpersoon nodig is. De
proefpersoon dient stil te liggen in de scanner wat soms als onaangenaam wordt
ervaren. Bovendien maakt de scanner lawaai, wat effectief gereduceerd wordt
door het gebruik van oordopjes en een koptelefoon. Als de standaard
veiligheidsmaatregelen worden toegepast (bv. geen ferromagnetische objecten in
de scannerruimte) bestaan er geen risico's voor de patiënt. Ruime ervaring met
patiëntenpopulaties heeft aangetoond dat deze procedure aanvaardbaar is en niet
als te belastend wordt ervaren. Onze eerder pilot studie (PTC07.07662) heeft al
aangetoond dat deze procedure voor patiënten goed vol te houden is: zij
voltooiden allemaal de meting. Deze studie is gelijkwaardig aan de pilot,
behalve dat er ook testiscarcinoompatiënten zijn toegevoegd. Verder is een
prospectieve studie van onze groep recentelijk goedgekeurd, die dezelfde
metingen hanteert.
Tijdens deze testsessie zal ook een pluk haar verzameld worden om cortisol
niveaus te kunnen meten. Tijdens interviews gaven patiënten aan geen specifieke
bedenkingen te hebben bij deze meting. De pluk die wordt afgeknipt is erg klein
en dit zal niet zichtbaar zijn. Speeksel samples zullen worden afgenomen om
specifieke genetische polymorphismen, zoals in het APOE, BDNF en DOMT gen, te
kunnen analyseren. Het gebruik van speeksel is een niet-invasieve en
gemakkelijke manier om DNA te kunnen analyseren. Tot slot zal er bij de
patiënten bloed worden afgenomen door een ervaren prikker, waardoor de
belastbaarheid zo laag mogelijk wordt gehouden.
Er zal geen informatie over individuele resultaten en bevindingen (behalve
incidentele MRI bevindingen, zoals gebruikelijk in het AMC) naar patiënten
teruggekoppeld worden. Het onderzoek vindt plaats is het Academisch Medisch
Centrum (AMC) in Amsterdam, omdat daar gebruikt kan worden gemaakt van fMRI
technieken. Daarom worden reis- en parkeerkosten voor alle deelnemers vergoed.
Verder krijgen zij een korte pauze tijdens de testdag waarin zij een door het
onderzoek gesponsorde lunch kunnen nuttigen.
Publiek
plesmanlaan 121
1066 CX Amsterdam
NL
Wetenschappelijk
plesmanlaan 121
1066 CX Amsterdam
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Alle groepen:
- voldoende beheersing van de nederlandse taal
- Leeftijd onder 70 jaar (zodat dezelfde neuropsychologische testbatterij gebruikt kan worden)
- Geschikt zijn voor een MRI scan sessie
Cross sectioneel gedeelte, experimentele groep:
- eerdere deelname aan de neuropsychologische study van onze onderzoeksgroep
- het hebben ondergaan van standaard dosis chemotherapie (FEC);Cross sectioneel gedeelte, controlegroep:
- eerdere deelname aan de neuropsychologische study van onze onderzoeksgroep
- geen behandeling met chemotherapie;Controlegroep:
- Gezonde subjecten dienen worden gematched voor leeftijd
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- Metastasen en/of recidief sinds het vorige neuropsychologisch onderzoek
- Geschiedenis van neurologische of psychiatrische aandoeningen die invloed kunnen hebben op cognitief functioneren
- Overmatig alcohol en drugsgebruik
- Condities die MRI uitsluiten
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CCMO | NL33374.031.10 |