Franciscus Reumatoide Artritis en Cardiovasculaire Interventie Studie

Recente studies hebben aangetoond dat inflammatie nauw verbonden is met
atherosclerose. Inflammatoire parameters zoals CRP, leucocyten en complement
factor 3 (C3) zijn geassocieerd met coronairlijden, hyperlipidemie, insuline
resistentie, metabool syndroom en diabetes mellitus type 2. Verhoging van deze
parameters is geassocieerd met activatie van het endotheel en leucocyten en/of
verstoring in het vrijde vetzuurmetabolisme, wat op hun beurt weer sterk
geassocieerd is met de wel bekende cardiovasculaire risicofactoren zoals
dislipidemie, hypertensie, overgewicht en zelfs progressie van de
atherosclerotische plaque. Het is aangetoond dat lipoporteine, triglyceriden,
vrij veztuur metabolisme en glucose endotheelcellen kunnen aanzetten tot het
produceren van zuurstofradicalen. Verhoogd trigliceriden, glucose of een
verstoord vrij vetzuurmetabolisme wordt vaak gevonden bij premature
atherosclreose zoals in het metaboolsyndroom op diabetes mellitus type 2. Dit
komt tot stand via leucocytenactivatie, wat een noodzakelijke stab is bij het
ontwikkelen van atherosclerose. Een veelbelovende target voor atherosclerose
behandeling is dan ook deze leucocytenactivatie.
Bij patienten met RA is er eveneens sprake van een verhoogde cardiovasculaire
mortaliteit en morbiditeit. Recente studies suggereren dat dit risico gelijk is
aan het cardiovasculaire risico van diabetes mellitus type 2 patienten. Een van
de oorzaken van dit verhoogde risico is mogelijks de leucocytenactivatie, welke
onderdeel uitmaakt van de ziekte. De oxidatieve stress die vrij komt bij deze
uitgebreide inflammatie kan een van de mechanismen zijn. Recente studies
hebben ook gesugereerd dat een verminderde capaciteit tot vasculaire
regeneratie een rol kan spelen. Inflammatoire markers zoals TNFalfa en IL-6
zijn geassocieerd met de ernst van subklinische atherosclerose. Er wordt
verondersteld dat een betere behandeling van de RA een verlaging van het
cardiovasculaire risico geeft. Data over het cardiovasculaire risico bij
verschillende behandelingen zijn echter nog niet eenduidig. Tot op heden zijn
er geen klinische studies beschikbaar die de outcome onderzoeken bij RA
patienten behandeld volgens de richtlijn cardiovasculair risico zoals die geldt
voor diabetes patienten. Het is al langer bekend dat en dergelijke
cardiovasculaire risico interventie in deze laatste groep leidt tot een forse
risicoreductie, zelfs voor cardiovasculaire mortaliteit, in een korte follow up
periode. Deze resultaten zijn bereikt in groepen van slechts een paar honderd
patienten met diabetes mellitus type 2.

Het primaire doel van deze studie is onderzoeken of een multipele
cardiovasculair risico reductieprogramma effectief is in het verminderen van de
progressie van intima media dikte (subklinische atherosclerose) bij patienten
met RA in vergelijking tot patienten die usual care ontvangen.

Secundaire doelen:
The secondary aims are:
(1) Onderzoeken of of een multipele cardiovasculair risico reductieprogramma
effectief is in het verminderen van het aantal cardiovasculaire events
(klinische atherosclerose) bij patienten met RA in vergelijking tot patienten
die usual care ontvangen.
(2) Onderzoeken of er een verschil is in reductie van klinische en
subklinische atherosclerose tussen de tight control groep en het parallelle
cohort van RA patienten met een cardiovasculair risico >10% (welke dezelfde
behandeling krijgen). Cardiovasculair risico wordt bepaald volgens het SCORE
model (72).
(3) Onderzoeken of celgebonden apoB (d.w.z. apoB gebonden aan leucocyten en
erythrocyten) gebruikt kan worden als marker van het cardiovasculaire risico.
as marker of risk in these patients;
(4) Onderzoeken of apoB een beinvloedbare marker is in RA
(5) Onderzoeken wat de relatie is tussen leucocyten activatie, AGEs gemeten in
de huid en atherosclerose.

Gerandomiseerde open, parallelle studie en een prospectief cohort. RA patienten
met een cardiovasculair risico gemeten volgens de score model >10% op baseline
worden, wanneer ze voldoen aan inclusie criteria geincludeerd in een
prospectief cohort, en opgevolgd e behandeld volgens een strict
cardiovasculair risico reductieprogramma. De RA patienten met een
cardiovasculair risico <10% op baseline worden na toepassing van inclusie en
exclusie criteria gerandomiseerdT(1:1) tot een van volgende strategieen. (1)
conventionele behandeling van verscillende cardiovasculaire risicofactoren.
(ususal care) of (2) het stricte cardiovasculaire riscicoreductieprogramma (
intensieve multifactoriele follow up en behandeling met stricte doelen
aangaande verschillende cardiovasculaire risicofactoren). De behandeling voor
de RA wordt gegeven door de reumatoloog en hierbij wordt gestreefd naar een
lage ziekteactiviteit ( DAS28 van <2.6). Informed consent wordt verkregen van
alle patienten.

Deelnemers worden benaderd via de poli reumatologie en interne geneeskunde van
het Sint Franciscus Gasthuis Rotterdam. Bij studiedeelname, voor randomisatie
zal aan alle patienten een voorgeschiedenis, medicatie gebruik en familiale
anamnese worden gevraagd. Verder wordt er een klinisch onderzoek gedaan,
waarbij conventionele antropometrische metingen zoals gewicht, lengte, BMI,
middelomrek, middel-heupratio en bloeddruk worden bepaald. 1x per jaar wordt de
ziekteactiviteit van de reumatoide artritis gemeten, gebruikt makend van de DAS
28.

Patienten in de tight control groep zullen 3x per jaar een controle afspraak
krijgen, patiënten in de usual care groep 1x per jaar. Bij iedere controle
zullen bloedcontroles plaatsvinden (wordt gecombineerd met de bloedcontroles
binnen de reguliere zorg voor RA). AGES en IMT metingen zullen 1x per jaar
plaats vinden. Patienten zal gevraagd worden elk jaar een vragenlijst omtrent
therapietrouw in te vullen. Follow-up periode is 5 jaar.

Patienten met een cardiovasculair risico <10% worden gerandomiseerd in twee groepen. Een usual care groep en een tight control groep. De patienten in de tight control groep krijgen 3 keer per jaar een poliklinische controle afspraak (of vaker indien dit nodig is ten gevolge van (gestarte) behandeling). Behandeling vind plaats volgens onderbeschreven algoritme. Patienten in de usual care groep zullen voor behandeling en follow-up naar de huisarts verwezen worden. Zij worden 1 keer per jaar gezien op de polikliniek vasculaire geneeskunde. Hier zal echter geen behandeling gestart worden. Behandel doelstellingen voor bloeddruk, cholesterol, trigliceriden en glucose zijn gebaseerd op de NIV richtlijn voor behandeling van het cardiovasculair risico bij diabetes. Behandeling in de usual care groep zal gedaan worden door huisartsen, waarbij aangenomen kan worden dat zij de NHG richtlijnen voor cardiovasculair risicomanagement volgen. Behandeldoelstellingen voor de tight control: Bloeddruk: systolisch <130mmHg en diastolisch <85mmHg. HbA1C: Behandeling met Metformine wordt gestart indien HbA1c is > 6.4%. Wanneer HbA1c boven de 7.0% is, zal sitagliptine toegevoegd worden. Wanneer HbA1c boven de 7.0% blijft ondankt maximale behandeling met voorgaande middelen, mag de behandelende arts medicatie aanpassen naar eigen inzicht. Om de belasting voor patienten minimaal te houden, is gekozen voor HbA1c als parameter voor glucose intolerantie en diabetes. Target waarden voor HbA1c zijn niet goed omschreven. HbA1c > 6,5% wordt beschouwd als diabetes. HbA1c waarden van 5,7-6,5% worden beschouwd als pre diabetes. Bij vastgestelde diabetes wordt gestreeft naar een HbA1c van 7.0%. Het is bekend dat metformine het risico om diabetes of verdere glucose intolerantie te ontwikkelen, verkleind. HDL-cholesterol: bij mannen >1mmol/l, bij vrouwen >1,2 mmol/l LDL-cholesterol: <3.0 mmol/L TG: <2,2 mmol/l (niet nuchter) ApoB: <0,9g/l Bij een bloeddruk boven doelstelling bij 2 opeenvolgende consultaties zal behandeling gestart of geintensiveerd woren. Eerste keus voor behandeling is een ACE inhibitor vanwege het beschreven gunstig effect op cardiovasculair risico (77). Er is gekozen voor Perinopdril 4mg. Tweede stap is perinopril 8mg. Wanneer bloeddruk boven de doelstelling blijft, zal indapamide 1,25mg toegevoegd worden. Indapamide is gekozen als 2e keus vanwege de mogelijke combinatie met perindopril (Coversyl plus®). Wanneer behandeldoelstellingen dan nog niet gehaald zijn, zal een calciumantagonist, betablokker of een alfa blokker toegevoegd worden. Deze keuze wordt gemaakt door de behandelend arts/studiearts. Wanneer een patient een totaal cholesterol of een LDL cholesterol boven de doelstelling heeft, zal gestart worden met een statine (Simvastatine 40mg) samen met leefstijl en dieetadviezen, waarbij patient verwezen zal worden naar een dietist. Wanneer er contra-indicaties of bijwerkingen van simvastatine zijn, zal er een equivalent gestart worden. (eerste keus atorvastatine 20mg, tweede keuze fluvastatine 40mg). Wanneer doelstellingen bij volgende consulatie niet gehaald zijn, zal simvastatine verhoogd worden naar 80mg (of equivalent). Wanneer doelstellingen niet gehaald worden ondanks maximum statine therapie, kan ezetimibe toegevoegd worden. Fibraten worden voorgeschreven bij een geisoleerde hypertrigliceridemie met waarden boven de doelstellingen of worden toegevoegd aan de statinebehandeling wanneer trigliceriden (niet nuchter) boven 2,2mmol/L blijft in 2 opeenvolgende consulaties bij optimale statinebehandeling. When HbA1c levels are above targets, the first choice treatment will be metformin 2x500mg. When HbA1C stays above 7% despite a maximum dosage of metformin (i.e. 3x1000mg), sitagliptine 100mg once a day will be started. If targets are not achieved, the treatment may be altered as seen fit by the physician. De start van een statine, fibraat of glucoseverlagende medicatie wordt altijd gecombineerd met leerstijladviezen en het advies een dietiste te bezoeken. Steroid geinduceerde hyperglycemie wordt in de usual care groep behandeld door de huisarts. In de tight control groep wordt dit behandeld volgens de doelstellingen zoals boven genoemd. Patienten worden geadviseerd te stoppen met roken. Patienten met een cardiovasculair risico >10% en patienten in de tight control groep krijgen een verwijzing naar de rookstop poli.

Gezien de overgrote meerderheid van de interventies uitgevoerd in deze studie
onderdeel zijn van standaard klinische zorg, zal de belasting met name bestaan
uit een tijdsinvestering. De bloedcontroles zullen zo veel mogelijk samen
vallen met de bloedcontroles die afgesproken worden door de reumatoloog in het
kader van de follow up van de ziekte (RA) en behandeling daarvan. De metingen
zoals AGE en IMT zijn zonder risico en nemen slechts enkele minuten in beslag.