Multicenter gerandomiseerd open onderzoek van 24 maanden naar de werkzaamheid, veiligheid en het beloop van cardiovasculaire parameters na vroege omzetting van een calcineurineremmer naar everolimus bij nieuwe niertransplantatiepatiënten (CRAD001A2429, ELEVATE studie)

De calcineurine inhibitors (CNIs) cyclosporine A en tarcolimus zijn de
hoekstenen van de immunosuppresieve protocollen ter voorkoming van
afstotingsreacties na orgaantransplantatie. Hun effectiviteit ter voorkoming
van ernstige acute afstoting is onomstotelijk bewezen. Zij voorkomen echter
niet dat chronische allograft nefropathie (CAN)/interstitiële fibrose (IF)
ontstaat, wat op verlies van het transplantaat op lange termijn leidt.
Daarnaast is bij getransplanteerde patiënten een verhoogd risico op
cardiovasculaire morbiditeit en maligniteiten beschreven, dat door CNIs
versterkt kan worden.
In een streven naar een effectieve en maximaal verdraagbare immunosuppressieve
behandeling wordt gezocht naar synergie tussen middelen, waardoor de
blootstelling aan een CNI en dus de kans op renale en cardiovasculaire
bijwerkingen verminderd zou kunnen worden, bij gelijkblijvende werkzaamheid.
Nieuwe immunosuppressiva zijn hierbij een mogelijke optie. Mycofenolzuur en
proliferatie signaal remmers (PSIs, zoals everolimus en sirolimus) zijn
onderzocht, waarbij het CNI vroeg postoperatief in dosering werd verminderd of
werd gestopt. De resultaten met genoemde PSIs zijn bemoedigden. Met
mycophenolaat mofetil (MMF) blijkt een vroege afbouw van CNIs te leiden tot een
verhoging van het acute afstotingsgevaar. Wel maakt dit middel een CNI-vrije
onderhoudsfase mogelijk.
Er zijn aanwijzingen dat PSIs het ontstaan van CAN/IF verminderen. Bij
harttransplantatiepatiënten lijkt de vasculopathie in het transplantaat
geringer te zijn. Ook zijn er aanwijzingen voor anti-tumor eigenschappen.
Anderzijds versterken PSIs het negatieve effect van CNIs op de nier. Een
nauwkeurige dosering en intensieve bewaking is dan ook noodzakelijk tijdens
combinatiebehandeling. Andere bijwerkingen van PSIs zijn hyperlipedemie en
gestoorde wondgenezing.
Een zinvolle strategie zou dan ook kunnen zijn om te starten met een CNI, om
dan, zodra het gevaar van gestoorde wondgenezing geweken is, snel te switchen
naar een PSI. Een dergelijke switch bleek veilig in de onderhoudsfase, maar
voor de vroege fase zijn nog geen gecontroleerde gegevens voor handen. Een
vroege omzetting zou eventueel de kans op een acute afstoting kunnen vergroten.
De toevoeging van MMF en anti IL-2, gecombineerd met steroïden, zal naar
verwachting een vroege en snelle switch veilig kunnen doen verlopen.
PSIs kunnen dus in principe een aanwinst zijn voor de lange termijn prognose
van niertransplantatiepatiënten. Er is echter nader onderzoek nodig naar de
optimale inzet bij de novo patiënten. Daarom wordt dit onderzoek gedaan met een
schema van geregistreerde middelen waarvan steroïden, mycofenolzuur en
basiliximab de basis vormen en waarbij het lange termijn effect van een vroege
overgang van een CNI naar everolimus wordt onderzocht.

Primair: Aantonen dat het niertransplantaat bij de novo patiënten beter
functioneert (gemeten aan de eGFR na 12 maanden) na een vroege switch van een
CNI naar everolimus in vergelijking met een actieve controlebehandeling.
Secundair: Belangrijkste: 1. Even goede effecitiviteit wat betreft samengesteld
eindpunt (biopsy proven acute rejection (BPAR) * IB, verlies transplantaat of
overlijden) na 12 maanden. 2. Verbetering linker ventrikel hypertrofie (LV mass
index (LVMi), echocardiogram) na 12 maanden. Overige: na 12 en 24 maanden:
individuele componenten van samengesteld eindpunt, acute afstoting,
functioneren van transplantaat (diverse parameters), bijwerkingen,
cardiovasculaire events.
Substudies (uit te voeren in alle NL centra): arteriële stijfheid, 24 uurs
bloeddrukmeting, PK mycofenolzuur.

Multicenter gerandomiseerd open fase IIIB onderzoek met parallelle groepen.
Run-in periode van 10-14 weken na de transplantatie met standaardbehandeling
(inductie met basiliximab 20 mg per infuus op dag 0 en 4, tacrolimus C0: 6-12
ng/ml, mycofenolzuur 1.08 - 1.44 g/dag, steroïden volgens lokaal protocol, maar
minimaal 5 mg/dag).
Na 10-14 weken randomisatie (1:1) naar:
1. Continuering run-in behandeling (echter tacrolimus C0: 5-10 ng/ml).
2. Vervanging van tacrolimus door everolimus (C0 dalspiegel 6-10 ng/ml). De
vervanging kan acuut gebeuren of stapsgewijs in 1 week.
Totale studieduur 2 jaar.
Ca 670 patiënten.
Onafhankelijke data safety monitoring board.

Vervanging van CNI door everolimus of continuering van CNI.

Risico: Bijwerkingen van studiemedicatie, nierbiopsie.
Belasting: 14 bezoeken in 2 jaar. Lichamelijk onderzoek en bloedonderzoek
tijdens ieder bezoek (ca. 10-30 (2x 45-50) ml/keer, ca. 400 ml in totaal).
Screening op HIV en hepatitis B-C.
Voorts: nierbiopsie 2x (plus 1 tijdens transplantatie), echocardiogram 3x,
zwangerschapstest 2x, meting arteriële stijfheid 3x, 24 uurs bloeddrukmeting
(ambulant) 3x.
2 lange meetdagen (5-9 uur) i.v.m. PK.