Primaire doelen:Onderzoeken van het effect van HO-1 inductie op insuline resistentie bij patiënten met het metabool syndroom.Onderzoeken van het effect van HO-1 inductie op endotheel disfunctie bij patiënten met het metabool syndroom.Secundaire…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Glucosemetabolismestoornissen (incl. diabetes mellitus)
- Arteriosclerose, stenose, vaatinsufficiëntie en necrose
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Acetylcholine gemedieerde vaatverwijding / flow gemeten door middel van
onderarmsplethysmografie.
Glucose behoefte tijdens hyperinsulinemische euglycemische clamp, uitgedrukt
als M-waarde.
Secundaire uitkomstmaten
Nitroprusside gemedieerde vaatverwijding / flow gemeten door middel van
onderarmsplethysmografie.
HO-1 expressie en activiteit in mononucleaire cellen van het perifere bloed.
Adiponectine plasma spiegel.
Markers voor oxidatieve stress, waaronder de ferric reducing ability of plasma
(FRAP) assay.
Markers voor inflammatie van de vaatwand, waaronder sVCAM-1, sICAM-1 en vWF.
Achtergrond van het onderzoek
Het metabool syndroom wordt gekenmerkt door een combinatie van cardiovasculaire
risicofactoren. De overgrote meerderheid van patiënten met het metabool
syndroom is verminderd gevoelig voor insuline, hetgeen als een voorstadium van
diabetes wordt beschouwd. Zowel het metabool syndroom als type 2 diabetes
mellitus gaan gepaard met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten.
Endotheeldisfunctie is een uiting van dit verhoogde risico en kan al in een
vroeg stadium worden aangetoond. Zowel bij het ontstaan van endotheeldisfunctie
als bij het ontstaan van insuline resistentie, spelen oxidatieve stress en
inflammatie een belangrijke rol. Ondanks alle huidige preventieve behandelingen
blijft het risico op hart- en vaatziekten verhoogd. Aangezien het aantal
patiënten met het metabool syndroom en diabetes wereldwijd fors toeneemt, is
het noodzakelijk om te blijven zoeken naar aanvullende (preventieve)
behandelingen.
Haemoxygenase (HO-1) zet haem om in koolmonoxide (CO), ijzer (Fe) en
biliverdine, dat vervolgens snel wordt omgezet in bilirubine. Bilirubine en CO
hebben anti-oxidante en anti-inflammatoire effecten. Proefdierstudies laten
zien dat zowel endotheeldisfunctie als insuline resistentie verminderen na
inductie van haemoxygenase. Bij de mens is het effect van haemoxygenase
inductie op endotheeldisfunctie en insuline resistentie totnogtoe nog niet
onderzocht. Wel zijn er diverse observationele studies die een omgekeerd
verband laten zien tussen de bilirubine spiegel in het bloed en het risico op
hart- en vaatziekten. Recent heeft onze eigen onderzoeksgroep aangetoond dat
kortdurende verhoging van het bilirubine gehalte bij diabetespatiënten tot een
verbeterde endotheelfunctie leidt.
Doel van het onderzoek
Primaire doelen:
Onderzoeken van het effect van HO-1 inductie op insuline resistentie bij
patiënten met het metabool syndroom.
Onderzoeken van het effect van HO-1 inductie op endotheel disfunctie bij
patiënten met het metabool syndroom.
Secundaire doelen:
Onderzoeken van het effect van haemarginaat behandeling op HO-1 expressie en
activiteit bij patiënten met het metabool syndroom.
Onderzoeken van het effect van HO-1 inductie op de adiponectine spiegel.
Onderzoeken van het effect van HO-1 inductie op de inflammatoire activiteit in
vetweefsel.
Onderzoeken van het effect van HO-1 inductie op markers voor oxidatieve stress.
Onderzoeken van het effect van HO-1 inductie op markers voor inflammatie van de
vaatwand.
Onderzoeksopzet
Het betreft een open label cross over opzet, waarbij 16 patiënten in een
gerandomiseerde volgorde zullen worden behandeld met haemarginaat en ter
controle L-arginine. Beide behandelingen bestaan uit twee intraveneuze
toedieningen op dag 1 en dag 3 van de betreffende behandelperiode. Voorafgaand
aan de tweede gift op dag 3 zal een endotheelfunctie meting worden verricht en
op dag 5 van beide behandelperioden zal er een vetbiopt worden afgenomen en een
hyperinsulinemische euglycemische clamp worden verricht ter bepaling van de
insuline resistentie. Beide behandelperioden worden van elkaar gescheiden door
een wash out fase van twee maanden.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Het betreft een crossover opzet. Alle 16 proefpersonen worden derhalve eenmaal behandeld met haemarginaat en eenmaal met L-arginine. Behandeling met haemarginaat: tweemaal (dag 1 en dag 3) intraveneuze toediening van 3 mg/kg met een maximum van 250 mg. Behandeling met arginine: tweemaal (dag 1 en dag 3) intraveneuze toediening van 3,2 mg/kg met een maximum van 267 mg.
Inschatting van belasting en risico
De proefpersonen zullen onze afdeling 7 maal bezoeken. Eenmaal voor een
screening en zesmaal voor toediening van medicatie en/of het verrichten van
metingen (endotheelfunctiemeting en hyperinsulinemische clamp). Bij alle 7
visits zal bloed worden afgenomen, in de meeste gevallen via een venflon.
Totale tijdsbelasting bedraagt ongeveer 20 uren. De klachten die ten gevolge
van deelname optreden zijn alle reversibel, de gezondheidsrisico's zijn naar
onze inschatting gering.
Publiek
Postbus 9101
6500 HB Nijmegen
NL
Wetenschappelijk
Postbus 9101
6500 HB Nijmegen
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
18 t/m 70 oud op de eerste dag van de behandeling
Proefpersoon is in staat en bereid het Informed Consent formulier te tekene
Metabool syndroom gedefinieerd als ten minste drie van de volgende 5 criteria:
Toegenomen heup omvang (vrouwen >= 88, mannen >= 102 cm).
Verhoogde triglyceriden of behandeling daarvoor (>= 1.7 mmol/L).
Verlaagd HDL-cholesterol of behandeling daarvoor (vrouwen < 1.3 mmol/L, mannen < 1.0 mmol/L).
Verhoogde bloeddruk (systolisch >= 130 mm Hg en/of diastolisch >= 85 mm Hg)
Verhoogd nuchter glucose (>= 6.1 mmol/L)
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Roken gedurende jaar voorafgaand aan deelname.
Drugs-/alcohol-/middelenmisbruik, actueel of in het verleden.
Diabetes mellitus
Bij herhaling systolische bloeddruk >= 180 mm Hg bij alle proefpersonen, >= 160 mm Hg bij vrouwen >= 65 jaar and >= 140 mm Hg bij mannen >= 65 jaar
Nuchter plasma glucose > 7.0 mmol/L of HbA1c > 6.2%
Zwangerschap of borstvoeding (anticonceptie gedurende tenminste 3 maanden voorafgaand aan inclusie is vereist voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd).
Gebruik van antihypertensiva, cardiale of vasoactieve medicatie.
Gebruik van acetylsalicylzuur en/of statine
Gebruik van antioxidanten waaronder vitamine supplementen
Klinische tekenen van cardiale of pulmonale ziekte
Laboratorium uitslagen wijzend op nier- of leverpathologie, gedefinieerd als uitslagen die hoger zijn dan tweemaal de bovengrens van de normaalwaarden.
Ongeconjugeerde hyperbilirubinemie (totaal bilirubine > 10 µmol/L met daarbij een normaal direkt bilirubine) passend bij het syndroom van Gilbert.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2010-020875-22-NL |
| CCMO | NL32656.091.10 |