Haalbaarheid, effectiviteit en veiligheid van geforceerde diurese en gematchte vochttoediening ter preventie van contrastnefropathie; een *feasibility* studie

Contrast media worden vaak gebruikt in diagnostische en therapeutische
procedures.
Het totaal aantal procedures met contrastmiddelen bedraagt ongeveer 1 miljoen
per jaar in Nederland en dit zal naar verwachting alleen maar toenemen in de
nabije toekomst.
Hoewel de vervanging van de hoog osmolaire jodiumhoudende contrastmiddelen door
laag osmolaire niet-ionische contrastmiddelen tot vermindering van het aantal
bijwerkingen heeft geleid, is
acuut nierfalen nog steeds een regelmatig voorkomende en ernstige complicatie
gezien na intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen.
Deze contrast-nefropathie (CIN), gedefinieerd als een stijging van het serum
creatinine> 25% binnen 48 tot 72 uur na toediening van contrast, is
geassocieerd met een duidelijke verhoogde morbiditeit en mortaliteit.
Het is daarom belangrijk om de patiënten met een verhoogd risico te herkennen
en passende preventieve maatregelen te nemen.

Patiënten met een chronische nierziekte, die een groot contrastvolume
intra-arterieel krijgen toegediend hebben het grootste risico op het
ontwikkelen van contrast-nefropathie (CIN).

Hoewel de exacte mechanismen onbekend blijven, is intraveneuze hydratie
momenteel de enige behandeling die heeft aangetoond de incidentie van CIN te
verminderen
Echter bij patiënten met reeds nierfunctiestoornissen danwel hartfalen, is
hydratie niet zonder risico en wordt dit vaak langzaam gedaan uit angst voor
overhydratatie en longoedeem.
Eerdere studies hebben diuretica gebruikt om de urine productie te verhogen en
overhydratie te voorkomen .
Naast het voordeel van een grotere urineflow, moeten lisdiuretica zoals
furosemide, naar verwachting een tweede voordeel geven, omdat ze de natrium
reabsorptie verminderen en daardoor minder zuurstofverbruik geven en minder
medullaire ischemie.
Echter een aantal studies heeft aangetoond dat het gebruik van furosemide was
geassocieerd met een verhoogd risico op CIN. Dit was waarschijnlijk het gevolg
van onvoldoende vloeistof vervanging. (Nierfalen was ook geassocieerd met
gewichtsverlies bij de furosemide-behandelde groep.)

Een prospectieve gerandomiseerde trial van preventieve maatregelen bij
patiënten met een hoog risico op CIN (PRINCE Study) toonde aan dat het
induceren van diurese met een enkele dosis diureticum, terwijl een poging om
uitdroging te voorkomen werd gedaan door het balanceren van de urineoutput met
intraveneuze vloeistof vervanging, bescherming boodt tegen het ontwikkelen van
CIN. Belangrijker nog, het bleek dat geen van de patiënten met een gemiddelde
urineoutput boven de 150ml/hour CIN ontwikkeld had met de noodzaak voor
dialyse.
In dit onderzoek is de gematchte vloeistof vervanging begonnen na de procedure.
Zo is het mogelijk dat sommige patiënten intravasculair waren uitgedroogd
voorafgaand aan de start van het onderzoek.

De real-time diurese meting en gematchte vloeistof vervanging naar ontwerp van
het RenalGuard systeem is bedoeld om ervoor te zorgen dat een hoge urineoutput
wordt gehandhaafd vóór, tijdens en na de procedure en dat het risico op over-of
onder-hydratie wordt geminimaliseerd terwijl CIN verhinderd wordt.

De grondgedachte van de diurese-geleide vloeistof vervangende therapie is
duidelijk en de eerste gegevens lijken veelbelovend. Alvorens op grote
gecontroleerde klinische studies over te gaan is een pilot-studie nodig om de
veiligheid, de toepasbaarheid en de potentiële voordelen van deze behandeling
te beoordelen. Dit is het primaire doel van deze studie.

Een tweede doelstelling van deze studie is het verkrijgen van bloed en urine
monsters die identificatie en evaluatie van biomarkers voor de vroege opsporing
van CIN mogelijk maken.
De hypothese is dat verschillende serum en urine markers nierschade beter
kunnen voorspellen dan de conventionele markers serum creatinine en proteïnurie.
Cystatine C, NGAL, alfamicroglobuline en L-FABP zijn onderzocht in een aantal
kleine studies.
We willen bloed en urine monsters afnemen en opslaan om deze en/of mogelijke
nieuwe biomarkers (met proteomic technieken) te kunnen onderzoeken in de
toekomst.

Deze studie heeft als doel;
1. Het evalueren van de haalbaarheid van RenalGuard voor diurese-geleide
vloeistof vervangende therapie (in ons ziekenhuis)
2. Het evalueren van de veiligheid van geforceerde diurese en vloeistof
substitutie therapie
3. Het evalueren van de potentiële voordelen van geforceerde diurese en
vloeistof substitutie therapie
4. Het verkrijgen van bloed en urine monsters die de identificatie en evaluatie
van biomarkers voor de vroege opsporing van CIN in de toekomst
mogelijk maken

Feasibility Studie

De behandeling bestaat uit geïnduceerde diurese met geëvenaarde hydratie therapie, met behulp van het RenalGuard System. Ongeveer 90 minuten voor de geplande hartcatheterisatie procedure, zal het RenalGuard systeem worden opgezet volgens de instructies in de handleiding. Een standaard perifere i.v. katheter (minimaal 20G; roze), zal worden ingebracht voor de hydratatie. Het systeem vereist het gebruik van een standaard blaaskatheter, die zal worden ingebracht om de geproduceerde urine te meten. Omdat het systeem het gebruik van een blaaskatheter vereist, zal de patient indien het niet lukt een blaaskatheter te plaatsen worden teruggetrokken uit de studie en de cardiologische behandeling ondergaan met de standaard (hydratie)protocollen van het ziekenhuis. Een bloedmonster wordt afgenomen, serum kalium, natrium, ureum en creatinine, Hb, Ht, albumine wordt gemeten. Als het kalium <3,0: zal patient wordt teruggetrokken uit de studie 3,0-4,0: zal 20mmol / L Kaliumchloride in elke liter NaCl 0,9% worden toegediend > 4,0: zal 10 mmol / L Kaliumchloride in elke liter NaCl 0,9% worden toegediend Patienten kunnen normaal drinken tot aan start van de procedure. Het RenalGuard systeem zal worden gestart in "vervanging Mode" en zal ook worden ingesteld om een pre-hydratie bolus van 250ml fysiologische zoutoplossing te leveren over een periode van 30 minuten. Het systeem blijft werken in "vervanging Mode" tot 4 uur na de laatste dosis van het contrast. Zodra de eerste bolus hydratatie is voltooid, en voor het starten van de hartcatheterisatie, krijgt de patiënt 0,5 mg/kg tot 1,0mg/kg intraveneus furosemide toegediend. (afhankelijk van uitgangs GFR, zie appendix 1) Als de urineoutput> 150ml/uur is, kan de patiënt de eerste dosis van het contrastmiddel krijgen. Een extra dosis kan worden gegeven als tijdens catheterisatie en/of tot 4 uur na de catheterisatie, het berekende urinevolume beneden 200ml/uur komt. De extra doses zijn 0,5 mg/kg tot 1,0mg/kg intraveneus furosemide, maar niet meer dan elk uur. De maximale totale dosis van furosemide is 3mg/kg. De gegevens zullen worden verzameld met regelmatige tussenpozen (zie tabel 2) een nurse practitioner zal beschikbaar zijn tijdens de behandeling om de gegevens te registreren en eventuele bijwerkingen te observeren, vooral tekenen en symptomen van overvulling. Vitale functies (hartslag, bloeddruk, zuustofspanning) zullen om de 60 minuten worden gemeten tot het staken van de therapie. Alle inname (IV, oraal) en output (urine, braken, diarree) worden gemeten om de 30 minuten. De tijd van de eerste dosis contrast en de laatste dosis van het contrast, alsmede de totale dosis van het contrast zal worden verzameld. Bij alle patiënten, zullen we bloedmonsters nemen bij baseline, na 2 uur, tussen vier en zes uur na toediening van contrast, dagelijks tijdens eventuele opname, en een monster tussen 48 en 72 uur na contrast. Deze monsters worden geanalyseerd en opgeslagen voor verdere analyse van biomarkers. Bij alle patiënten verzamelen we urinemonsters, een monster at baseline een monster 0-2 uur na contrast, 2-4 uur na contrast, 4-6 uur na het contrast. Deze monsters worden geanalyseerd en opgeslagen voor verdere analyse van biomarkers. Lichamelijk onderzoek wordt voorafgaand aan de catheterisatie procedure gedaan en opnieuw 3-6 uur na de ingreep. Alle resultaten zullen worden opgenomen op de Case Report Form (s).

Patiënten kunnen worden blootgesteld aan het risico van ongewenste effecten als
gevolg van hun deelname aan deze studie. Een nadelig effect is gedefinieerd als
elk ongewenst klinisch voorval. Dit geldt voor nadelige effecten die
gerelateerd zijn aan het gebruik van het systeem (hulpmiddel gerelateerde
nadelige gevolgen zoals het plaatsen van een blaaskatheter), de therapie
(therapie gerelateerde bijwerkingen zoals over of onderhydratie,
elektrolytstoornissen), effecten die optreden tijdens de studie, maar zijn
gerelateerd aan de onderliggende ziekte van de patient (nadelig effect als
gevolg van pre-existente toestand), en degenen die optreden tijdens de studie,
maar zijn gerelateerd aan de geplande hart catheterisatie procedure (negatieve
effect wat is gerelateerd aan hart-cath procedure).
Veel van deze risico's worden geminimaliseerd door aanzienlijke monitoring
voor, tijdens en na de behandeling.