Gerandomiseerd, dubbelblind, placebo gecontroleerd onderzoek naar veiligheid en duur van het effect van twee enkele geïnhaleerde doseringen, 0.036 mg/kg (12x) en 0.072 mg/kg (24x) van RPL554, een duale PDE * remmer, in allergische astmaten.

RPL554 is een duale remmer van twee subtypes (3 en 4) fosfodiesterase (PDE)
enzymen. Deze twee subtypes zijn betrokken bij inflammatoire respiratoire
ziekten, zoals allergisch asthma en rhinitis. PDE 3 remmers hebben broncho
dilatoire effecten, terwijl PDE4 remmers anti-inflammatoire eigenschappen
hebben. Farmacologisch bewijs uit dierproeven suggereert dat RPL554
therapeutisch effectief zou kunnen zijn bij allergisch astma en rhinitis.

Een recente gecombineerde fase I/II studie, opgezet om te kijken naar de
veiligheid en het klinische effect van RPL554 bij een dosis range van 0.003 to
0.072 mg/kg in een adaptieve studieopzet, is recent afgerond op het CHDR in
Leiden, Nederland. Uit deze studie blijkt dat RPL554 zowel veilig en zelfs al
effectief is bij een enkele geïnhaleerde dosering (0.003-0.018 mg/kg) in 18
gezonde vrijwilligers, 16 allergisch astmaten en 10 patiënten met allergische
rhinitis. In 16 mannelijke patiënten met klinisch stabiel mild tot matige
allergisch astma, een enkele geïnhaleerde dosis van RPL554 (3X = 0.009 mg/kg en
6X = 0.018 mg/kg) werd een bronchodilatoir effect gezien met een gemiddelde
maximale toename van de FEV1 van 15% tov baseline, en met daarnaast een
bronchiaal beschermend effect blijkend uit een gemiddelde toename van de PC20
methacholine van bijna 1.5 verdubbelende doseringen tov placebo.

Primair objectief
Het beoordelen van de veiligheid van verneveld PRL554 tijdens 2 enkele,
oplopende geïnhaleerde doseringen van 0.036 mg/kg (12X) en 0.072 mg/kg (24X) in
allergische astmaten, door gebruik te maken van standaard veiligheidsmetingen
met intensieve montering voor eventuele cardiovasculaire effecten.

Secundair objectieven:
Het onderzoeken van de aanvang, de grootte en de duur van bronchodilatoire
effecten van RPL554 dmv de maximale toename tov baseline (pre-bronchodilatoir)
FEV1 en de duur van het bronchodilatoire effect (in FEV1) over tijd.
Het onderzoeken van de farmacokinetiek van RPL554, inclusief de relatie tussen
PK en bronchus dilatatie, en de relatie tussen PK en bijwerkingen over de tijd.

Dit is een gerandomiseerd dubbelblind placebo gecontroleerd parallel fase II
onderzoek om de veiligheid van twee enkele oplopende doseringen van 0.036 mg/kg
(12X) en 0.072 mg/kg (24X) met RPL554 in allergische astmaten te onderzoeken.
In deze adaptieve studie opzet, zal RPL554 0.072 mg/kg (24X) alleen worden
onderzocht indien RPL554 0.036 mg/kg (12X) als veilig is gebleken en de
veiligheid criteria voor de dosis verhoging zijn gehaald (zie paragraaf 6.1.1)

RPL554 of placebo

Bij de medische keuring kunnen klinische significante afwijkingen gevonden
worden, de methacholine provocatie testen kunnen voor benauwdheid zorgen.