Farmacokinetiek en farmacodynamiek van medicatie in pasgeborenen met perinatale asfyxie gedurende hypothermie behandeling.
PharmaCool Nationale Multicenter Studie.

Perinatale asfyxie, resulterend in hypoxisch ischemische encefalopathie (HIE)
komt voor bij 1 à 2 op de 1000 pasgeborenen. A terme neonaten die tijdens de
geboorte een ernstig hypoxisch ischemisch insult doormaken kunnen binnen enkele
uren HIE ontwikkelen. Zij hebben een groot risico op blijvende neurologische
complicaties zoals cerebral palsy, psychomotore retardatie, visuele of
auditieve handicaps.
CONCEPT
De behandeling van deze kinderen omvat mechanische beademing, cardiovasculaire
ondersteuning en behandeling van infecties en convulsies. De meest gebruikte
levensreddende medicatie in deze gevallen zijn antibiotica, sedativa,
analgetica en anti-epileptica.
GECONTROLEERDE HYPOTHERMIE
De standaardbehandeling voor HIE is gericht op het stabiliseren van
fysiologische vitale parameters en monitoring op- en behandeling van neonatale
convulsies. Uit recente grote RCT*s bleken de lange termijn uitkomsten van
asfyctische kinderen die behandeld waren met gecontroleerde hypothermie
statistisch significant en klinisch aanzienlijk beter te zijn. Gecontroleerde
hypothermie heeft het meeste effect wanneer de behandeling wordt gestart binnen
zes uur na het perinataal hypoxisch ischemisch event. In 2009 hebben alle 10
Neonatale Intensive Care Units (NICU*s) in Nederland gecontroleerde hypothermie
ingevoerd als neuroprotectieve behandeling van pasgeborenen met perinatale
asfyxie. Dit is nu de *standard of care*.
FARMACOTHERAPIE EN THERAPEUTISCHE HYPOTHERMIE
PK/PD eigenschappen van medicijnen die veel gebruikt worden op de NICU worden
beïnvloed door hypothermie. Van een aantal afzonderlijke medicijnen is
beschreven dat de plasmawaarden tijdens hypothermie hoger waren en minder snel
daalden. Hierdoor kunnen mogelijk toxische waarden bereikt worden maar het is
ook niet uitgesloten dat de huidige dosering, gebaseerd op de ervaring bij
normo-thermische patiënten, subtherapeutisch is. Aangezien alleen al in
Nederland 200 pasgeborenen per jaar behandeld worden met hypothermie bestaat er
een dringende noodzaak tot de ontwikkeling van evidence based richtlijnen voor
dosering en dosis-controle van de medicatie. Deze studie is geprioriteerd door
het NNRN en staat in de top 5 van de Research Agenda 2009-2011 van het MCRN.

Het doel van dit project is het vaststellen van evidence based effectieve en
veilige doseringen van veel gebruikte levensreddende medicijnen in de
behandeling van asfyctische, ernstig zieke pasgeborenen die therapeutische
hypothermie ondergaan.

Voor dit doel zullen de PK/PD eigenschappen van geneesmiddelen onderzocht
worden in een prospectief cohort van patiënten:
Groep I: antibiotica: penicilline, amoxycilline, gentamycine, amikacine,
vancomycine, ceftazidim.
Groep II: analgetica: morfine
Groep III: sedativa en anti-epileptica: midazolam, fenobarbital, lidocaïne

Na de vertaling van de resultaten in doseringschema*s toegespitst op deze
patiëntenpolulatie zullen de uitkomsten worden geïmplementeerd in alle
Nederlandse NICU*s.

Landelijke multicenter prospectieve cohort studie in 10 NICU*s. Bij asfyctische
pasgeborenen die behandeld worden met gecontroleerde hypothermie worden
plasmawaarden van antiepileptica, sedativa en antibiotica gemeten en gebruikt
voor PK analyse om onderbouwde en veilige doseerschema*s te ontwikkelen.
Daarnaast wordt de relatie tussen mogelijk toxische waarden van de
geneesmiddelen in het plasma en de lange termijn klinische uitkomst onderzocht.

De belasting van de patiënt bestaat uit extra bloedafname voor PKPD onderzoek.
In totaal wordt maximaal 8,2 ml afgenomen via de reeds ingebrachte arterielijn.
Voor dit onderzoek hoeven geen extra venapuncties verricht te worden.

Het gemiddelde gewicht van een voldragen pasgeborene is 3,5 kg en het
circulerende bloedvolume is 80 ml/kg (totaal bloedvolume: 280 ml), dus de 7ml
die voor deze studie wordt afgenomen is maar 2.5% van het totale circulerende
volume. Per dag wordt er gemiddeld maar 0,7% van het totale circulerende
bloedvolume afgenomen voor PK/PD onderzoek. Deze hoeveelheid is klinisch
acceptabel met het oog op belasting voor de patient (mbt risico op anemie of
mgl.circulatieproblemen). Bloedmonsters voor PKPD onderzoek worden tegelijk
afgenomen met bloedafnames op klinische indicatie, centrale (arteriële) lijnen
zijn al aanwezig voor bloedafname. Als deze lijnen niet functioneren of niet
geplaatst kunnen worden, kunnen pasgeborenen niet aan deze studie deelnemen.