Een fase 2a, single-center studie naar de renale hemodynamische effecten, de veiligheid en farmacokinetiek/farmacodynamiek op korte termijn van oraal Tolvaptan bij patiënten met autosomaal-dominante polycysteuze nierziekte (ADPKD) in verschillende stadia van nierfunctie

Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc. (OPDC) onderzoekt
een experimenteel geneesmiddel met de naam tolvaptan (de *studiemedicatie*).
Een experimenteel geneesmiddel is een geneesmiddel dat wordt onderzocht om te
worden goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en
het EMA (Europees Geneesmiddelenbureau).
Tolvaptan (Samsca®) is een geneesmiddel dat in 2009 is goedgekeurd voor gebruik
in de Verenigde Staten bij patiënten met bepaalde types hyponatriëmie
(hypervolemische en euvolemische hyponatriëmie). Bij hyponatriëmie is sprake
van een laag gehalte natrium (zout) in het bloed. Tolvaptan (Samsca®) is in
2009 in de Europese Unie goedgekeurd voor de behandeling van een ander type
hyponatriëmie (hyponatriëmie als gevolg van het syndroom van inadequate
secretie van antidiuretisch hormoon (SIADH)).
De studiemedicatie is in de Verenigde Staten of in een ander land nog niet
goedgekeurd voor het behandelen van autosomaal-dominante polycysteuze
nierziekte (ADPKD). ADPKD is een ziekte die leidt tot niercysten (te
vergelijken met ballonnen waar vloeistof in zit), een verslechterende
nierfunctie en bloed in de urine, nierpijn, hoge bloeddruk, nierstenen,
nierinfecties en cysten in de hersenen of andere delen van het lichaam.
Tolvaptan wordt onderzocht als mogelijke behandeling voor ADPKD. Bij mensen met
ADPKD reageren de nieren abnormaal op het hormoon vasopressine dat betrokken
kan zijn bij de ontwikkeling of groei van cysten. Tolvaptan verstoort de
effecten van vasopressine op de nieren en lijkt bij chronisch gebruik de
cystegroei bij dieren met ADPKD te blokkeren. De hoop bestaat dat bij mensen
vergelijkbare effecten zullen worden waargenomen. Uit tests zal blijken hoe
effectief tolvaptan is bij het behandelen van ADPKD.

Het doel van dit onderzoek is het bepalen van het effect van meerdere doses
Tolvaptan op de nierfunctie bij patiënten met autosomaal-dominante polycysteuze
nierziekte (ADPKD) in verschillende stadia van de nierfunctie. Daarnaast wordt
ook onderzocht welke de renale hemodynamische korte termijneffecten en
veiligheid van tolvaptan zijn.

PRIMAIR DOEL is het bepalen van het effect van maximaal verdragen doses
Tolvaptan bij steady-state op de gemeten glomerulusfiltratiesnelheid (GFR),
effectieve nierplasmastroom (effective renal plasma flow of ERPF) en
filtratiefractie bij patiënten met ADPKD, onder wie patiënten met ernstige
nierinsufficiëntie.

SECUNDAIRE DOELEN zijn:
- Beoordelen van de renale hemodynamische korte termijn veiligheid van Tolvaptan
- Bepalen van het effect van Tolvaptan op de urineconcentratie en uitscheiding
van natrium, kalium, osmolen, creatinine, ureum, urinezuur, aldosteron en
albumine en de verhouding van de urineconcentratie van albumine/creatinine, de
plasma- of serumconcentratie van natrium, kalium, osmolen, creatinine, ureum,
urinezuur, albumine, cystatine C, actief plasma renine, copeptine en
aldosteron, de klaring van vrij water, natrium, kalium, osmolen, creatinine,
ureum en urinezuur en de fractionele klaring van vrij water, natrium, kalium,
ureum en urinezuur ten opzichte van de creatinineklaring
- Bepalen van het effect van Tolvaptan op de gemiddelde arteriële bloeddruk
- Karakteriseren van de plasmaconcentratie van Tolvaptan en de metabolieten
daarvan (DM-4103 en DM-4107)
- Bepalen van de korte termijneffecten van Tolvaptan op het totale niervolume
(TKV) als gemeten door veranderingen ten opzichte van de baseline

Dit is een monocenter, sequentioneel onderzoek van het effect van meerdere
doses Tolvaptan op de nierfunctie bij patiënten bij wie ADPKD is vastgesteld.

Aan dit onderzoek nemen maximaal 36 mannelijke en vrouwelijke patiënten in de
leeftijd van 18 tot en met 70 jaar, zonder eerdere blootstelling aan tolvaptan,
deel.

De geincludeerde groep wordt ingedeeld naar de geschatte
glomerusfiltratiesnelheid met behulp van de MDRD (4 variable modification of
diet in renal disease)-vergelijking (Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, et al. Ann
Intern Med, 1999; 130:461-470), met 3 strata:
1) > 60 mL/min*1.73 m2
2) 30-60 mL/min*1.73 m2
3) < 30 mL/min*1.73 m2.
Elk stratum zal minimaal 6 en maximaal 12 patiënten omvatten.

Tijdens de behandelingsfase van 3 weken krijgt elke patient aanvankelijk 1 week
lang dagelijks een gesplitste dosis van 45/15 mg Tolvaptan, met de grootste
dosis iedere dag bij het opstaan, gevolgd door de kleinere dosis ongeveer 8 uur
later. Als de patiënt deze dosis verdraagt, wordt de dagelijkse gesplitste
dosis verhoogd tot 60/30 mg gedurende een week, gevolgd door een dagelijkse
gesplitste dosis van 90/30 mg in de week daarna indien deze wordt verdragen.

Deelname aan de studie zal voor elke patiënt maximaal 12 weken duren: een
screeningperiode van 2 tot 42 dagen, een behandelingsperiode van 3 weken en een
periode van 3 weken na de behandeling.
De verwachte duur van dit onderzoek vanaf het screenen van de eerste patiënt
tot het voltooien van de studie door de laatste patiënt bedraagt 12 maanden.

Tijdens de behandelingsfase van 3 weken krijgt elke patiënt 1 week lang dagelijks een gesplitste dosis van 45/15 mg Tolvaptan, met de grootste dosis iedere dag bij het opstaan, gevolgd door de kleinere dosis ongeveer 8 uur later. Als de patiënt deze dosis verdraagt, wordt de dagelijkse gesplitste dosis verhoogd tot 60/30 mg gedurende een week, gevolgd door een dagelijkse gesplitste dosis van 90/30 mg in de week daarna indien deze wordt verdragen.

Mogelijke bijwerkingen van tolvaptan, zie ook pagina 20-21 van het protocol en
pagina 7-10 van de patienteninformatiebrief.
De meest voorkomende bijwerkingen van tolvaptan zijn toegenomen dorst, droge
mond en hoofdpijn.

Vaak gemelde klachten (bij ten minste 3% van alle deelnemers) tijdens studies
naar tolvaptan omvatten: verergerd hartfalen bij personen die reeds hartfalen
hadden, misselijkheid, toegenomen urineren (qua frequentie en volume),
duizeligheid, verstopping, lage bloeddruk, zachte ontlasting, vermoeidheid,
slaapproblemen, pijn in de borstkas, verhoogde concentratie kalium in het
bloed, verlaagde concentratie kalium in het bloed, lage bloedtelling, nier- of
blaasinfectie, onregelmatige hartslag (atriumfibrilleren), verhoogde
concentratie creatinine in het bloed (een afvalproduct dat naar de nieren gaat
om te worden gefilterd), braken, hoesten, snelle hartslag, verslechtering van
de nierfunctie, longinfectie, zwelling van de armen of benen, pijn in de buik,
rug, armen of benen, verhoogde concentratie urinezuur in het bloed en
kortademigheid. Deze bijwerkingen kunnen wel of niet worden veroorzaakt door
tolvaptan.

Een van de onderdelen van dit onderzoek is het nierfunctieonderzoek. Dit
onderzoek wordt routinematig in het UMCG uitgevoerd om de nierfunctie te
bepalen en er is dus uitgebreide ervaring met dit onderzoek. Voor het
nierfunctie-onderzoek krijgt de patiënt een infuus. Via dit infuus krijgt de
patiënt als *priming solution* een lage dosis isotopen in een oplossing
toegediend (0,4 ml/kg). In deze oplossing is 0.04 MBq 125I-iothalamaat en 0.03
MBq 131I-hippuran met 0.6 MBq 125I-iothalamaat opgelost in NaCl 0,9%. Daarna
loopt in het infuus een lagere dosering isotopen (0,015 MBq 125I-iothalamaat
en 0,02 MBq 131I-hippuran). Totaal ligt de patiënt gedurende 5,5 uur aan het
infuus. 1,5 uur na de eerste toediening is er sprake van steady state van de
concentratie iothalamaat en hippuran. Daarna wordt er ieder uur bloed afgenomen
en iedere twee uur de urine opgevangen om hierin de straling te meten. Risico*s
van dit onderzoek zijn minimaal (risico op hematoomvorming op injectieplaats en
flebitis). De totale dosis isotopen die gebruikt wordt voor dit onderzoek is zo
laag dat het een lagere dosis straling betreft dan wanneer er een thoraxfoto
gemaakt wordt. Er is dus geen sprake van een vergroot stralingsrisico voor de
patiënt.

Op de plek waar het bloed wordt afgenomen kan sprake zijn van lichte pijn,
blauwe plekken en zwelling. In zeldzamere gevallen kunt u flauwvallen en kan de
afnameplaats geïnfecteerd raken.

Bij het MRI onderzoek kunnen in zeldzame gevallen voorkomen: lokale ontsteking,
irritatie, allergische reactie (op de plaats van het inspuiten van de
contrastvloeistof). Sommige patienten kunnen zich in de MRI machine
ongemakkelijk voelen.