Een zes maanden durend gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch fase II/III-onderzoek naar de veiligheid, verdraagzaamheid en effectiviteit van telcagepant (MK-0974) voor de preventie van menstruele migraine bij vrouwelijke patiënten met episodische migraine

Calcitonin gene-related peptide (CGRP) is een krachtige neuropeptide waarvan
men veronderstelt dat deze een belangrijke rol speelt in de vroege fases van de
pathogenese van migraine. De CGRP-concentraties in de craniale circulatie zijn
tijdens een migraineaanval verhoogd en CGRP zelf blijkt migraine in gang te
zetten. Kaliumtelcagepant (hierna telcagepant genoemd) is een krachtige,
selectieve competitieve antogonist van de CGRP-recepter bij mensen en wordt
ontwikkeld voor acute behandeling van migraine.
Telcagepant is onderzocht in 5 voltooide dubbelblinde, placebogecontroleerde
onderzoeken naar effectiviteit bij acute migraine. In deze onderzoeken bleek
telcagepant migrainepijn en bijkomende verschijnselen effectief te verlichten
en werd het over het algemeen goed verdragen. In drie effectiviteitstudies fase
III bleek zowel 140 mg als 280 mg effectiever te zijn dan placebo, gemeten op
basis van pijnvrij na 2 uur, pijnverlichting na 2 uur, 2-24 uur aanhoudend
pijnvrij, fotofobie, fonofobie en misselijkheid, en was het effectief bij
patiënten die eerder slecht op triptanen hadden gereageerd. Daarnaast
veroorzaakt telcagepant geen vasoconstrictie en ging het niet gepaard met de
bijwerkingen die bij patiënten die triptanen gebruiken kunnen worden gezien,
zoals pijn op de borst, druk op de borst, paresthesie, benauwdheid op de keel
en asthenie.

Bij 60% van de vrouwelijke patiënten nemen de migraineaanvallen rond de
menstruatie toe. Triptanen blijken effectief te zijn voor kortdurende
(mini-)profylaxe van menstruele migraine als ze 5-6 dagen rond de menstruatie
worden ingenomen. Met triptanen is een vermindering van de frequentie van
migraine ter grootte van 15-25% ten opzichte van placebo waargenomen.
De eerste aanwijzingen dat telcagepant mogelijk een profylactisch effect heeft,
is gezien in de studies naar acuut effect. In de effectiviteitstudie waarbij
zolmitriptan als actieve controle werd gebruikt gaf telcagepant ongeveer
dezelfde mate van pijnvrijheid en pijnverlichting na 2 uur als zolmitriptan.
Maar telcagepant bleek langer te werken. In het onderzoek naar veiligheid op
lange termijn waren er aanwijzingen dat telcagepant de hoofdpijnfrequentie
verlaagde. Bij de patiënten die 2 uur na toediening van de eerste dosis
pijnvrij waren, kwam de migraine met telcagepant minder vaak binnen 24 uur
terug (een verkennend eindpunt) dan met rizatriptan. Deze bevindingen, samen
bezien, doen vermoeden dat telcagepant mogelijk een profylactisch effect heeft
tegen migraine, zelfs als het elke maand een korte periode wordt gebruikt.
Tot slot vertoonde zowel telcagepant 140 mg als 280 mg 2 dd in de
migraineprofylaxestudie, hoewel de studie vroegtijdig werd gestopt, een
nominaal significante (p<0.02) verlaging van de hoofdpijnfrequentie na 1 maand
behandeling in vergelijking met placebo.

Tijdens de klinische ontwikkeling van telcagepant werden verhogingen van
aminotransferases waargenomen. De gegevens maken aannemelijk dat de manier
waarop telcagepant wordt toegediend (hoe vaak en hoe lang) het klinisch risico
bepaalt. De huidige studie is opgezet om nadere ervaring op te doen in klinisch
onderzoek als telcagepant wordt gebruik in de verwachte maximale
toedieningfrequentie per maand voor de acute behandeling van migraine. De grote
steekproef in deze studie geeft meer inzicht in het risico op verhoging van het
aminotransferase ten opzichte van de algemeen gemelde frequentie. Voor een
uitgebreidere toelichting; zie de sectie "belasting en risico".

• De veiligheid testen van het onderzoeksgeneesmiddel, telcagepant (MK0974)
• Nagaan hoe veilig het onderzoeksgeneesmiddel telcagepant (MK0974) is als het
wordt gebruikt om migraine bij de menstruatie te voorkomen.
• Nagaan hoe goed het onderzoeksgeneesmiddel telcagepant (MK0974) migraine bij
de menstruatie kan voorkomen in vergelijking met een placebo.

Dit is een 6 maanden durend, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd
parallelgroeponderzoek naar de veiligheid, verdraagbaarheid en effectiviteit
van telcagepant 140 mg voor de preventie van menstruele migraine. Patiënten die
bij het screeningbezoek (bezoek 1) in aanmerking komen, worden gerandomiseerd
in een verhouding van 2:1 naar telcagepant 140 mg of placebo eenmaal daags voor
het slapengaan op 7 opeenvolgende dagen, te beginnen aan het begin van elke
menstruatie. Patiënten komen zo snel mogelijk na afloop elke 7-daagse periode
naar het onderzoekscentrum terug voor nazorg. In geval van voortijdige
beeindiging van de studie voor een patient, zal deze verzocht worden langs te
komen bij het onderzoekscentrum voor een laatste bezoek. Na alle bezoeken is er
tevens een follow-up telefoongesprek. Alle nazorgprocedures worden verricht
volgens de Study Flow Chart.

Het onderzoeksgeneesmiddel wordt verstrekt als tabletten telcagepant 140 mg of gelijkend placebo. Patiënten krijgen 6 maanden lang elke maand op 7 opeenvolgende dagen voor het slapengaan een dagelijkse dosis telcagepant 140 mg of placebo, te beginnen aan het begin van de menstruatie. Als een patiënt prodromale verschijnselen heeft die het begin van de menstruatie betrouwbaar voorspellen, mogen ze 3 dagen voor het begin van de menstruatie het onderzoeksgeneesmiddel gaan innemen.

Zie antwoord bij E9.
Tijdens de klinische ontwikkeling van telcagepant werden verhogingen van
aminotransferases tot 3 maal boven het normale bereik waargenomen. De meeste
verhogingen werden waargenomen in een onderzoek naar migraineprofylaxe, die
vroegtijdig werd stopgezet vanwege zorgen om de aminotransferase-verhogingen.
Bij de uiteindelijke analyse bleek dat deze bevindingen op of na minstens 2
weken na behandeling met telcagepant 280 mg of 140 mg tweemaal daags optraden.
Twee van deze verhogingen waren aanzienlijk en gingen gepaard met
verschijnselen die bij acute hepatitis hadden kunnen passen. Bij elk
waargenomen geval keerde de concentratie aminotransferase naar normaal terug
toen het geneesmiddel werd stopgezet en klinische tekenen/symptomen verdwenen.
Deze bevindingen werden gedaan onder omstandigheden die kwalitatief en
kwantitatief anders waren dan die bij het verwachte gebruik van telcagepant
voor acute, intermitterende migraine. Met name was bij continue dagelijkse
toediening de duur van de therapie langer en de concentratie geneesmiddel in
plasma hoger dan bij intermitterende toediening (de verwachte situatie waarin
acute intermitterende migraine wordt behandeld) van hetzij 140 mg of 280 mg. Op
grond van gegevens in de veiligheidsdatabase voor telcagepant is het
aannemelijk dat bij gebruik op minder dan 14 opeenvolgende dagen therapie
aminotransferases niet sterker stijgten dan wat bij andere therapieën te
verwachten valt.
De gegevens maken aannemelijk dat de manier waarop telcagepant wordt toegediend
(hoe vaak en hoe lang) het klinisch risico bepaalt. Plasmaconcentraties bij
dagelijkse toediening van telcagepant zijn hoger dan concentraties na eenmalige
toediening van die dosis. Patiënten in de migraineprofylaxestudie werden,
gezien het tweemaaldaagse toedieningschema, blootgesteld aan continu hogere
circulerende concentraties geneesmiddel dan in de studies met intermitterende
doses. Het is dus mogelijk dat concentraties circulerend geneesmiddel en duur
van de behandeling een rol kunnen hebben gespeeld bij de verhogingen van het
aminotransferase.
De huidige studie is opgezet om nadere ervaring op te doen in klinisch
onderzoek als telcagepant wordt gebruik in de verwachte maximale
toedieningfrequentie per maand voor de acute behandeling van migraine. In dit
onderzoek wordt gekeken naar de toediening van 140 mg op 7 opeenvolgende dagen
per maand. De grote steekproef in deze studie geeft meer inzicht in het risico
op verhoging van het aminotransferase ten opzichte van de algemeen gemelde
frequentie.
Omdat de verhoging in aminotransferases een ernstige bijwerking zou kunnen zijn
in deze studie, zullen de leverenzymen van de patiënten in dit onderzoek
zorgvuldig worden gecontroleerd indien de patienten bijbehorende symptomen
vertonen.