Effecten van abatacept (orencia) op biomarkers in synoviaal weefsel van patieten met reumatoide artritis

Reumatoide arthritis (RA) is een chronisiche progressieve onstekingsziekte
gekenmerkt door infiltratie van geactiveerde lymfocyten, dendritische cellen en
macrofagen in het synoviaal weefsel en proliferatie van stromale
fibroblast-achtige synoviocyten. De nteractie tussen synoviocyten en ander
cellen in het synoviale weefsel speelt een belangrijke rol bij het in stand
houden van het ziektebeeld. Huidige behandelingen zijn slechts gedeeltelijk
effectief in het remmen van ontsteling en gewrichtsschade en werken niet bij
elke patient. Daarom is er meer kennis nodig over de moleculaire basis van
reumatoide artritis en het werkingsmechanisme van medicijnen, zodat ze in de
kliniek beter toegepast kunnen worden. Abatacept is een humaan recombinant
fusie-eiwit, dat is samengesteld uit het extracellulaire deel van CTLA-4 en een
gemuteerd IgG1 Fc fragment. Het heeft zeer goed klinisch effect laten zien in
verschillende trials met RA-patienten. Het achterliggende idee over de werking
van abatacept is dat het de interactie tussen CD28 op T cellen en CD80 en CD86
op antigeen presenterende cellen verstoort. Deze ligatie is nodig om de drempel
van T cell activatie te verstoren. Het feit wil echter dat de T cell functie in
klinische onderzoeken met abatacept nooit is onderzocht en er is tevens geen
direct bewijs dat de T cell receptor belangrijk is bij synoviale RA T cellen.

Om het werkingsmechanisme van abataceot te onderzoeken moet niet alleen gekeken
worden naar de effecten van abatacept op de klassieke T cell receptor en T cell
activatie, maar ook mogelijke directe effecten op B cellen en andere cellen die
CD80 en 86 tot expressie brengen, zoals T cellen, monocyten/macrofagen en
dendritische cellen. We hebben geringen data van een vorige studie waarbij de B
cellen en macropfagen lijken af te nemen in het synovium na behandeling met
abatacept, terwijl de T cellen onaangedaan blijven. Het doel van deze studie is
om de immunohistochemische data uit te breiden en om de veranderingen in
cytokine productie van ex vivo gestimuleerde synoviale biopten voor en na
behandeling te bestuderen, met als doel het werkingsmechanisme van abatacept te
identificeren.

Het primaire doel is het onderzoeken van veranderingen in synoviale inflammatie
in synoviale biopten na behandeling met abatacept in patienten met reumatoide
artritis.

De secundaire doelen zijn:
-Klinische respons bestuderen
-Bestuderen van de veranderingen in cytokine productie van ex vivo
gestimuleerde synoviale biopten voor en na behandeling
-Identificeren van synoviale biomarkers die de klinische respons op abatacept
kunnen voorspellen
-Bestuderen van verandering van fenotype van perifeer bloed mononucleaire
cellen voor en na behandeling

Na een screeninsperiode van 2-3 weken, worden RA patienten geincludeerd in een
prospectieve open label studie voor een periode van 24 weken. Synoviale biopten
zullen worden afgenomen door middel van een mini-kijkoperatie van een ontstoken
knie, enkel of pols aan het begin van de behandeling en na 16 weken.

Klinische evaluatie zal plaatsvinden op baseline, en na 4, 8, 12, 16 en 24
weken. Patienten zullen tevens gezien worden volgens protocolaire richtlijnen
voor de behandeling met abatacept.

Er zullen in totaal 9 studie visites plaatsvinden: screening, baseline, week 2,
week 4, week 8, week 12, week 16, week 20 en week 24. Er is een window van +
of -3 dagen voor elke visite. Alle visites worden gepland met de baseline
visite als referentie.

Bij de behandeling van abatacept kunnen bijwerkingen optreden, maar deze zijn
meestal gering.

Mini-artroscopie:
Doorgaans wordt een dergelijke mini-artroscopie goed verdragen, maar er bestaat
een zeer klein risico (< 0,3%) op een complicatie, zoals een gewrichtsinfectie.
Zorgvuldige reiniging van de huid en het gebruik van steriele handschoenen en
steriele kleding zorgen voor vermindering van de kans hierop. Daarnaast kan het
gewricht enkele dagen stijf zijn, reden waarom u geadviseerd wordt de knie
gedurende 1-2 dagen niet volledig te belasten.
Reacties op plaatselijke verdoving (duizeligheid, nervositeit, wazig zien en
huiduitslag) kunnen in zeldzame gevallen optreden en verdwijnen snel.