Kaletra (eenmaal-daags): gerandomiseerd onderzoek naar de Pharmakinetiek (PK) en de Pharmadynamiek (PD), veiligheid en effectiviteit van 2 maal daags lopinavir/ritonavir (kaletra) tabletten in vergelijking met eenmaal daags kaletra (op basis van gewicht en als onderdeel van een combinatie antiretrovirale therapie in HIV-1 geinfecteerde kinderen (PENTA 18))

Achtergrond nederlands
Er zijn verscheidene aspecten die de behandeling van HIV-1 geïnfecteerde
kinderen en volwassenen bemoeilijken. Een van de uitdagingen is om de juiste
dosering van antiretrovirale medicatie vast te stellen voor een groeiend kind
met de laagste kans op toxiciteit en de hoogste effectiviteit.
Bepaalde doseringsschema*s gebruiken specifiek het gewicht of
lichaamsoppervlakte om doseringen aan te passen voor kinderen. Pharmocokinetiek
van medicijnen bij kinderen verschillen van die van volwassenen (bijvoorbeeld
door aan leeftijd gerelateerde variaties in onder meer nier -en leverfunkties)
wat resulteert in een verandering van opname en metabolisme van het medicijn.
Het is belangrijk studies uit te voeren speciaal voor kinderen om de
doseringsadviezen aan te passen in plaats van deze adviezen uit de gegevens te
halen van studies die bij volwassenen zijn verricht.

De protease remmer (PI) lopinavir/ritonavir (Kaletra) wordt door de Europese en
Amerikaanse richtsnoeren aanbevolen voor het behandelen van kinderen met een
HIV-1 infectie. EMEA heeft aangetoond dat kinderen vanaf 2 jaar Kaletra mogen
gebruiken en volgens de FDA mogen kinderen vanaf 14 dagen oud Kaletra gebruiken.
Lopinavir/ritonavir is beschikbaar in drankvorm en als tabletten in
doseringssterkte 200/50 mg en 100/25 mg. De 200/50 mg tabletten hebben in 2006
de originele soft-gel capsules vervangen, en de tabletten die half zo sterk
zijn als de capsules (100/25 mg) zijn door EMEA en de FDA goedgekeurd in 2008
zodat er wat flexibeler omgegaan kan worden met de dosering voor pediatrische
patiënten. Deze Lopinavir/ritonavir tabletten zijn goedgekeurd om door kinderen
2 x per dag te worden ingenomen. Het aantal tabletten die groeiende kinderen
moeten innemen wordt gebaseerd op het lichaamsgewicht (advies FDA) of op basis
van lichaamoppervlak (advies EMEA).
Dit leidt soms tot verschillen in het aanbevolen aantal in te nemen tabletten
voor kinderen (zie sectie 2.2.1 protocol). Bijvoorbeeld: een kind van 40 kg,
(wat bij benadering een equivalent van lichaamsoppervlak is van 1.3 m2), zou
als advies 3 tabletten van 100/25 mg 2 x daags volgens advies van EMEA krijgen
terwijl volgens het advies van de FDA men op 2 tabletten 2 x daags zou uitkomen.
Er is nog geen enkele studie uitgevoerd naar doseringsadviezen voor kinderen
die de pediatrische tabletten (de half-doseringen) innemen.
Een andere uitdaging voor het behandelen van HIV-1 geïnfecteerde kinderen en
jong volwassenen is het verbeteren van medicatietrouw, in het bijzonder voor
kinderen die afhankelijk zijn van ouders of verzorgers voor toediening van de
medicijnen en voor de tieners op weg naar volwassenheid en zelfstandigheid.
Medicatie trouw is gerelateerd aan verschillende factoren zoals het in staat
zijn pillen te slikken, het aantal pillen, of de totale hoeveelheid in te nemen
medicatie, complexiteit van het medicatieschema en de wisselwerking tussen het
kind, ouders/verzorgers en dagelijkse activiteiten. Het reduceren van de
frequentie van de doseringen is een voor de handliggende verbetering en komt
medicatietrouw bij antiretrovirale therapie bij HIV-1 geïnfecteerde kinderen en
jongvolwassenen ten goede.

In deze studie zullen de doseringsadviezen voor kinderen die de halve-dosis,
pediatrische tabletten gebruiken geëvalueerd worden om een adequaat effect van
lopinavir/ritonavir te handhaven.
Deze studie zal onderzoeken of het eenmaal daags doseren van
lopinavir/ritonavir tabletten aan kinderen die twee maal daags
lopinavir/ritonavir 100/25 mg tabletten innemennet zo effectief is met
betrekking tot het onderdrukken van de HIV virale load gedurende 48 weken. Ook
zal in deze studie de pharmacokinetiek worden onderzocht van eenmaal daags
dosering en twee maal daags dosering van lopinavir/ritonavir in dezelfde groep
kinderen.

( 2.7 protocol)

KONCERT is een prospectieve, open label, multicentrum, gerandomiseerd (1:1)
phase II/III onderzoek. Kinderen worden 1:1 gerandomiseerd in 2 groepen:
groep 1. tweemaal daags lopinavir/ritonavir (BID arm)
groep 2. eenmaal daags lopinavir/ritonavir (QD arm)
Randomisatie zal gestratificeerd plaatsvinden, naar lichaamsgewicht (verdeeld
over 3 groepen:P15 to Q25kg, >25 to Q35kg, >35kg).
In totaal zullen 160 kinderen, ouder dan 18 maanden worden geincludeerd. Alle
proefpersonen worden gevolgd totdat de laatst geincludeerde proefpersoon 48
weken van follow-up heeft afgesloten

In verband met het onderzoek zijn er zijn 3 opeenvolgende visites (screening, week 4 en week 8) gepland buiten de routine controle visites die normaal gesproken al elke 3 maanden plaats vinden. Dit zou kunnen betekenen dat kinderen wat extra tijd vrij van school zouden moeten nemen en dat ouders extra tijd vrij moeten nemen van hun werk. > Kinderen die meedoen met de pharmacokinetische studie zullen 1 of 2 keer (afhankelijk van de randomisatie) een dagopname van 12 uur moeten doormaken in week 0 en week 4. Dit zou ook kunnen betekenen dat daar een overnachting bij hoort, afhankelijk van de tijden waarop bloed moeten worden afgenomen. Dit geeft een extra belasting met het ook opmet het eventueel vrij nemen van school of werk voor kinderen en ouders en dit kan ook extra belasting geven voor ouders met het oog op het regelen van oppas voor de eventuele andere kinderen in het gezin.

Er is een klein risico dat de HIV virale load weer detecteerbaar wordt voor de
kinderen die meedoen met deze studie. Als een verhoogde HIV virale load is
bevestigd na herhaling van de bepaling (welke gedaan te worden dient binnen 4
weken) bij de proefpersoon die gerandomiseerd is in de eenmaal daags
lopinavir/ritonavir arm moet de dosering teruggezet worden naar tweemaal daags
en de proefpersoon die in het tweemaal daags arm terecht gekomen was moet een
passende alternatieve therapie voorgeschreven krijgen.