D-cycloserine augmentatie van exposure therapie bij paniekstoornis met agorafobie: een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek.

Paniekstoornis met agorafobie (PS +AGO) is één van de meest voorkomende
aandoeningen in de geestelijke gezondheidszorg. Momenteel is gedragstherapie
(exposure therapie) de voorkeursbehandeling, hetzij alleen, hetzij in
combinatie met antidepressiva (SSRI's). Hoewel exposure therapie heeft bewezen
te resulteren in een aanzienlijke vermindering van de symptomen in ongeveer 60%
van de patienten, is er een groot aantal individuen dat niet voldoende reageert
op behandeling.

Exposure therapie is gebaseerd op de extinctie (het uitdoven) van
geconditioneerde angst. Recent onderzoek met knaagdieren en mensen heeft
aangetoond dat leer- en geheugenprocessen die ten grondslag liggen aan de
extinctie van angst door acute behandeling met D-cycloserine (DCS), een
partiele NMDA receptor agonist, bevorderd worden. Het is van groot belang om te
onderzoeken of toevoeging van DCS aan exposure behandeling bij patienten met
een angststoornis leidt tot een verbetering van het effect van de behandeling,
een toename van de snelheid van het effect van exposure therapie en/of (als
gevolg daarvan) een vermindering van kosten. Bij patienten met een andere
angststoornis (de obsessieve compulsieve stoornis) geven de eerste klinische
studies aanleiding tot een sterk vermoeden dat DCS, hetzij toegediend binnen 1
uur vóór de therapie of direct ná de therapie, het effect van de therapie
verhoogt in de eerste 5-6 sessies. Bij de paniekstoornis (het 'toonbeeld' van
de angststoornissen) is DCS nauwelijks onderzocht, maar de resultaten van de
eerste studie die augmentatie van DCS bij interoceptieve exposure aan paniek
gewaarwordingen onderzoekt, suggeren dat DCS het effect van de behandeling
versterkt en bovendien zijn er hogere remissiecijfers in de groep met DCS.

Deze studie is gericht op het uitbreiden van de huidige kennis over het
eventuele versterkende effect van DCS bij exposure therapie in patienten met
PS+AGO.

Het eerste doel van de studie is te onderzoeken of DCS additie aan exposure
therapie de symptoomvermindering versnelt en/of vergroot in een groep patienten
met PS+AGO.
Het tweede doel van de studie is te onderzoeken wat de optimale timing van
toediening van DCS( een half uur vóór of direct ná de therapie).
Het derde doel is het onderzoeken van de versterking van de angstuitdoving door
DCS met behulp van een neuropsychologisch paradigma.
Het vierde doel is, vanuit een gezondheids-economisch perspectief bekeken, om
te onderzoeken wat de kosten-effectiviteit van DCS is.

De hypothesen zijn verbetering in een hoger tempo zal optreden met toevoeging
van DCS, wat zal resulteren in minder benodigde therapie sessies en daarmee in
een kostenbesparing.

Dit dubbelblind placebo gecontroleerd onderzoek betreft patienten met PS+AGO
die een gerandomiseerde behandeling krijgen met ofwel placebo, of een vaste
dosering van 125 mg DCS (de studie medicatie) gedurende 6 sessies van een 12
sessie programma van exposure therapie.De therapie bestaat voor alle patienten
uit 12 sessies van 90 minuten, waarvan de eerste sessie een introductie is. De
studiemedicatie wordt ingenomen vóór of ná sessies 2 tm 7, daarna volgen nog 5
'reguliere' sessies. De medicatie wordt ofwel een half uur vóór de therapie of
direct ná de therapie ingenomen. Alle patienten zullen willekeurig worden
toegewezen aan 1 van 3 condities; Patienten in conditie 1 zullen DCS vóór en
placebo ná de therapie ontvangen. Patienten in conditie 2 zullen placebo zowel
vóór als ná de therapie ontvangen. Patienten in conditie 3 zullen placebo vóór
en DCS ná de therapie ontvangen.

Voor de patientenwerving en inclusie zullen patienten worden benaderd die zijn
aangemeld op de polikliniek bij één van de deelnemende instellingen (GGZ
Altrecht, GGZinGeest, GGZ Meerkanten). Er wordt gestreefd naar een inclusie van
72 patienten, zodat (naar verwachting) minimaal 60 patienten de studie
volbrengen en ingeincludeerd kunnen worden in de analyses.

Er vindt een baselinemeting plaats om alle in- en exclusie criteria vast te
stellen en uitgangswaarden te verkrijgen om het effect van behandeling te
meten.
Het effect van de behandeling op angstklachten wordt gedurende elke sessie
gemeten (middels een maximaal 5 minuten durende vragenlijst).
Er zijn diverse andere uitgebreidere meetmomenten, waarin naast het effect van
de behandeling op angstklachten tevens wordt gekeken naar andere uitkomstmaten,
zoals andere klachten, eventuele bijwerkingen van DCS, het gebruik van
gezondheidszorg en kosten, kwaliteit van leven, werk en verlies van
productiviteit. Deze meetmomenten zijn voor sessie 4 en 8 en na sessie 12 en na
3 en 6 maanden follow up en bestaan uit vragenlijsten en eenmalig een 10
minuten durende extinctietaak op de computer.
Extinctietaak: Deze taak zal op lokatie worden afgenomen, voorafgaand aan
sessie 4. Om te onderzoeken hoe DCS het proces van extinctie faciliteert, zal
een variant van de extinctietaak worden gebruikt zoals beschreven door
Engelhard et al (2009). Hierbij wordt ervan uitgegaan dat een proefpersoon al
is geconditioneerd op agorafobische stimuli. Er wordt een ongeconditioneerde
stimulus aangeboden; een toon van 500 ms, 95 dB. Deze toon is in eerder
onderzoek getest door Engelhard et al (2009) en blijkt goed verdragen te
worden. Na aanbieden van de toon (met een koptelefoon) zullen agorafobische en
neutrale woorden worden aangeboden (op een laptop) die NIET worden gevolgd door
een toon en waarbij wordt gemeten wat de verwachting is van de proefpersoon om
de toon WEL te horen te krijgen. Halverwege zal de harde toon nog eenmaal
worden aangeboden, ter herinnering. De vermindering van de verwachting wordt
gemeten (de mate van extinctie) waarbij de verwachting is dat DCS de extinctie
faciliteert.

Alle patienten krijgen een exposure therapie (volgens een protocol) en een deel van de patienten krijgt daarnaast de studie medicatie (DCS), een ander deel placebo.

Dit onderzoek kan mogelijk een bijdrage leveren aan het beter begrijpen hoe en
met welke behandeling de paniekstoornis met agorafobie beter kan worden
behandeld.
Er wordt verwacht dat aan dit onderzoek weinig nadelen voor de patienten
zitten. Er wordt een tijdsinvestering gevraagd, wat als een extra belasting kan
worden beschouwd.
Het risico op bijwerkingen van DCS is laag. Uit onderzoek blijkt dat er
minimale bijwerkingen bij deze dosering zijn, echter merken de meeste patienten
deze niet op.